高娟，馬夢影，張亞亞，張小穎，王瑤，鄧克廷，李卓

(西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院檢驗科，西安 710077)

質(zhì)量控制是臨床檢驗工作的重點，只有正確地選擇質(zhì)控方案才能為臨床提供可靠的檢測結(jié)果。目前，大多數(shù)實驗室主要采用Westgard多規(guī)則中的12s為警告，22s和13s為失控來控制檢測系統(tǒng)的分析性能，各項目均使用統(tǒng)一的質(zhì)控規(guī)則，存在較大的局限性[1]。而西格瑪(σ)是客觀評估過程性能的一種技術(shù)，可量化分析檢測過程的性能和風險。達到6σ水平即意味著實現(xiàn)百萬次測試結(jié)果中僅3.4個差錯，代表了卓越的檢驗質(zhì)量。各個質(zhì)量指標的缺陷率可以轉(zhuǎn)換為西格瑪級別而更易于比較[2]。σ值可體現(xiàn)檢驗過程中精密度和正確度與質(zhì)量目標的關(guān)系[3]。本研究依據(jù)腫瘤標志物常規(guī)檢測項目分析性能及臨床質(zhì)量要求，應用6σ質(zhì)量管理方法[4]，對本實驗室常規(guī)開展的腫瘤標志物項目質(zhì)量目標指數(shù)(quality goal index，QGI)進行評價，優(yōu)化質(zhì)控方案，實現(xiàn)不同項目個性化的質(zhì)控規(guī)則，從而提高質(zhì)控效率，改善檢測系統(tǒng)的性能，提高實驗室質(zhì)量管理水平，保證檢測結(jié)果的準確性和可靠性。

1 材料與方法

1.1儀器與試劑 Abbtt Architect i2000化學發(fā)光儀(美國雅培公司)，Beckman Coulter DXI800化學發(fā)光儀(美國貝克曼公司)，特定蛋白分析儀(德國西門子公司)。試劑、校準品均采用廠家配套試劑，均在有效期內(nèi)使用。

1.2研究項目 收集2018年1月至2019年12月西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院檢驗科常規(guī)開展的10個腫瘤標志物項目：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原199(CA199)、糖類抗原153(CA153)、總前列腺特異性抗原(tPSA)、游離前列腺特異性抗原(fPSA)、鐵蛋白(FERR)、β-絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、β2微球蛋白(β2-MG)。采用Abbtt Architect i2000化學發(fā)光儀及配套試劑檢測AFP、CEA、CA125、CA199、CA153、t-PSA、f-PSA項目；采用Beckman Coulter DXI800化學發(fā)光儀及配套試劑檢測FERR和β-HCG項目；采用特定蛋白分析儀及配套試劑檢測β2-MG項目。以上均按照儀器及試劑盒說明書操作及結(jié)果判讀。室間質(zhì)控品由國家衛(wèi)健委臨床檢驗中心提供。室內(nèi)質(zhì)控品低濃度(水平1)和高濃度(水平2)為廠家配套試劑，質(zhì)控規(guī)則為13s/22s/R4s，以變異系數(shù)(CV)評價各檢驗項目精密度。所有項目同步參加國家衛(wèi)健委臨床檢驗中心室間質(zhì)評，以偏倚評價各檢驗項目正確度。

1.3方法

1.3.1不精密度(CV)評估 根據(jù)2018和2019年室內(nèi)質(zhì)控每月在控數(shù)據(jù)的累積CV，計算獲得各項目水平1和水平2的平均CV，即CV1和CV2，作為方法的不精密度。

1.3.2偏倚(Bias)評估 根據(jù)2018和2019年共4次國家衛(wèi)健委臨床檢驗中心室間質(zhì)量評價的回報結(jié)果，計算各項目2個水平的平均偏倚。

1.3.3計算西格瑪(σ)度量值并繪制標準化6σ方法性能驗證圖

1.3.3.1σ計算公式：σ=(TEa-|Bias|)/CV，其中各參數(shù)均以百分數(shù)表示。性能評價標準：當σ水平>6為世界一流，5≤σ<6為優(yōu)秀，4≤σ<5為良好，3≤σ<4為臨界，2≤σ<3為不可接受水平。

1.3.3.2繪制標準化6σ方法性能驗證圖[5]具體步驟：登陸檢驗醫(yī)學信息網(wǎng)，進入 “標準化的西格瑪性能驗證”菜單。在項目添加欄目分別填寫：項目名稱、TEa、Bias、CV，點擊“添加”按鈕。此時項目分析結(jié)果就顯示在性能圖中，當所有項目添加完成后，點擊“打印”按鈕，性能圖將下載到電腦指定位置。本研究選取的腫瘤標志物項目為：AFP、CEA、CA125、CA199、CA153、tPSA、fPSA、FERR、β-HCG和β2-MG。

1.3.4計算QGI 公式：QGI=Bias%/(1.5×CV%)，CV對于未達到6σ的檢測項目，QGI值將提示導致檢測方法性能不佳需要優(yōu)先改進的方向。具體判斷規(guī)則如下：QGI>1.2，提示方法正確度較差，優(yōu)先改進正確度； QGI<0.8，提示未達6σ的主要原因是精密度超出允許范圍，優(yōu)先改進精密度；QGI在0.8～1.2，提示正確度和精密度均需改進[6]。

1.3.5統(tǒng)計學分析 根據(jù)項目的σ值不同區(qū)間所占比率，應用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件對統(tǒng)計資料進行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.12018年各項目的σ度量值 根據(jù)2018年室內(nèi)質(zhì)控、室間質(zhì)評結(jié)果和國家衛(wèi)健委允許總誤差要求的質(zhì)量目標，對本科室開展的10個項目腫瘤標志物(AFP、CEA、CA125、CA199、CA153、t-PSA、f-PSA、FERR、β-HCG 和β2微球蛋白)各高、低2個水平分別計算σ值，結(jié)果顯示平均σ值為4.25，其中只有AFP(2)和β-HCG(2) 2個項目達到了6σ水平；另外，AFP(1)、CA199(2)、FERR(1)、β-HCG(1)和β2-MG(2) 達到了5σ水平，能滿足臨床需求；CA125、f-PSA(1)和FERR(2) 達到4σ水平，其余項目處于“臨界”，甚至“不可接受”水平，均需進行質(zhì)量改進。

2.22018年西格瑪性能驗證圖 根據(jù)國家標準質(zhì)量規(guī)范繪制西格瑪性能驗證圖，結(jié)果見圖1。圖中斜線劃分區(qū)域從右上到左下依次代表“2≤σ<3(不可接受)”、“3≤σ<4(臨界)”、“4≤σ<5(良好)”、“5≤σ<6(優(yōu)秀)”和“σ≥6(世界一流)”。從圖1可見，σ≥6項目2個(10 %)，5≤σ<6項目5個(25%)，4≤σ<5項目4個(20%)，3≤σ<4項目7個(35%)，2≤σ<3項目2個(10%)。

圖1 2018年標準化σ方法性能驗證圖

2.3QGI度量值及改進方案 計算各項目QGI值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)需要優(yōu)先改進精密度項目有7個，分別為：AFP、CA125、CA199、CA153、FERR、β-HCG和β2-MG；需要優(yōu)先改進正確度的項目有3個，分別為CEA、t-PSA 和f-PSA，見表2。

表2 2018年腫瘤標志物的QGI度量值

根據(jù)不同的QGI，不同項目需要采取不同的優(yōu)先改進措施，因此，進一步運用魚骨圖分析法對人員、儀器、材料、法規(guī)等因素進行分析，查找影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素和環(huán)節(jié)，并對各項目進行具體改進，結(jié)果見圖2。如需要優(yōu)先改進精密度的AFP、CA125、CA199、CA153、FERR、β-HCG和β2-MG項目，主要采取以下措施：(1)加強科室人員培訓，全員進行定標、室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)評知識培訓。(2)加強儀器維護和保養(yǎng)。進行日保養(yǎng)、周保養(yǎng)，每個月聯(lián)系儀器工程師進行儀器維護和保養(yǎng)；重新進行儀器的性能驗證，排除儀器、方法本身性能不佳。(3)重新檢測室間質(zhì)評質(zhì)控品，分析偏倚；嚴格檢查試劑的運輸及保存問題，避免試劑在儀器中裝載時間過長，按時定標，避免不同批號試劑出現(xiàn)質(zhì)控漂移；盡量訂購同一批號質(zhì)控品，規(guī)范溶解，并分裝后置于-20 ℃冷凍保存。(4)重新修訂室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)評等相關(guān)SOP，更詳細規(guī)范操作流程。對于需要優(yōu)先改進正確度的CEA、t-PSA 和f-PSA項目，主要采取以下措施：(1)重新檢測本次室間質(zhì)評的質(zhì)控品，并分析偏倚；(2)固定人員對試劑質(zhì)量進行監(jiān)督檢查，并保證試劑質(zhì)量合格；(3)固定人員對儀器進行日常保養(yǎng)、周保養(yǎng)，每個月請工程師進行專業(yè)維護和保養(yǎng)；聯(lián)系儀器工程師對儀器進行校準；(4)對以上3個項目重新定標，并使用不同于定標液批號的具有溯源性的標準品進行正確度驗證；(5)選擇一家腫瘤標志物室間質(zhì)評全部100分的三甲醫(yī)院進行比對。

圖2 影響各項目檢測質(zhì)量的魚骨圖分析

2.42019年腫瘤標志物各項目的σ度量值 通過分別對各項目精密度和正確度的持續(xù)改進，2019年各項目的σ平均值為6.58，其中AFP、CEA、CA125(1)、CA199、CA153、f-PSA(1)、FERR、β-HCG、β2-MG達到世界一流水平，CA125(2)、t-PSA達到優(yōu)秀水平，f-PSA(2)為臨界水平。與2018年σ值相比，世界一流水平項目比例明顯增多，見表3。

表3 2019年整改后腫瘤標志物的西格瑪度量值

2.52019年西格瑪性能驗證圖 從圖3可見，σ≥6項目16個(80%)，5≤σ<6項目3個(15%)，3≤σ<4項目1個(5%)。

圖3 2019年標準化σ方法性能驗證圖

3 討論

Westgard等[7]一直從事實驗室質(zhì)量管理方面的研究，其建立的“Westgard西格瑪規(guī)則”能夠針對各項目的西格瑪水平制定個性化的質(zhì)控方案，還能夠增加失控檢出率和降低假失控率，從而為項目的檢測性能的改進提供新的思路。6σ質(zhì)量管理體系是一種以統(tǒng)計學為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理方法，通過定義、測定、分析、改進、控制(DMAIC)5個步驟保持對分析前、分析中、分析后的持續(xù)質(zhì)量改進[8]。目前，通過實施6σ質(zhì)量標準，能夠使臨床生化檢驗的質(zhì)量得到改進，并能夠根據(jù)臨床生化檢驗的特點，設(shè)計個性化的質(zhì)量控制方案，對保證檢驗質(zhì)量具有重要意義[9]。同時，在血液學、腫瘤標志物等項目上廣泛應用，是當前實驗室質(zhì)量管理領(lǐng)域的研究熱點[10-13]。

本研究利用本科室2018年至2019年腫瘤標志物參加國家衛(wèi)健委臨床檢驗中心室間質(zhì)評反饋的結(jié)果以及檢測的室內(nèi)質(zhì)量控制數(shù)據(jù)進行σ度量值的評估，同時計算QGI值，借助6σ質(zhì)量管理工具對腫瘤標志物項目檢測進行質(zhì)量管理，并通過魚骨圖分析具體原因，對于σ值較低的檢測項目采取對應的改進措施，并評估比較2019年質(zhì)量改進后腫瘤標志物檢測的σ值與2018年未改進的變化趨勢。從表1 中2018年腫瘤標志物的σ度量值可以看出，平均σ值為4.25，其中只有AFP(2)和β-HCG(2) 2個項目達到了6σ水平，另外，AFP(1)、CA199(2)、FERR(1)、β-HCG(1)和β2-MG(2)達到了5σ水平，能滿足臨床需求；而CA125、f-PSA(1)和FERR(2)達到4σ水平，其余項目處于“臨界”甚至“不可接受”水平，均需進行質(zhì)量改進。結(jié)合QGI，AFP、CA125、CA199、CA153、FERR、β-HCG和β2-MG項目需要優(yōu)先改進精密度，CEA、t-PSA 和f-PSA 3個項目需要優(yōu)先改進正確度，對于t-PSA(2)和f-PSA(2)項目，其分析性能均在3σ以下，即使使用N=4(雙水平質(zhì)控品分別檢測2次)的多規(guī)則質(zhì)控方案也不能達到理想的誤差檢出率，需同時采用非統(tǒng)計質(zhì)控彌補統(tǒng)計質(zhì)控的不足[14]。綜合各種因素后，首先，本科室重新制訂校準計劃，對各項目重新校準：從表3可以看出，大多數(shù)項目Bias%均有不同程度改善，t-PSA(2)尤為明顯，但也有一些項目的Bias%反而升高，尤其f-PSA(2)，這可能與國家衛(wèi)健委臨床檢驗中心腫瘤標志物室間質(zhì)量評價計劃考核結(jié)果偏倚值有一定的局限性有關(guān)。其次，針對改進精密度的問題，對所有人員進行質(zhì)控相關(guān)知識培訓，并重新制訂質(zhì)控品使用SOP，保證操作人員的一致性，同時加強儀器的維護和保養(yǎng)。結(jié)果顯示，各項目CV% 均有下降，說明改進效果顯著。由此可見，經(jīng)過各項目針對性的改進之后，其精密度和正確度都有很大改進。

表1 2018年腫瘤標志物的σ度量值

綜上所述，本研究結(jié)果證實，通過運用6σ質(zhì)量管理工具改進措施切實有效，世界一流水平項目比例明顯增多，臨床實驗室腫瘤標志物項目檢測使用6σ質(zhì)量管理后能取得更好的實驗室檢測質(zhì)量，滿足臨床和患者的要求?？傊?，6σ質(zhì)量管理是實驗室開展質(zhì)量控制的一項有效的管理工具，可以評價檢測項目的性能，指導質(zhì)量持續(xù)改進。