李澤顥,徐海月,聶春華,王立國*

(1.吉林醫(yī)藥學院,吉林 吉林 132013;2.延邊大學,吉林 延吉 133000)

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是歐美國家常見的嚴重威脅中老年男性健康的惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率都居高。中國雖然是PCa的低發(fā)區(qū)，但是近年來隨著中國老齡化的人口的增多，飲食結構與生活習慣的進一步改變，PCa的發(fā)病率也逐年升高，PCa也愈來愈受到民眾的關注[1-2]。細胞外基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)誘導因子，又稱CD147，屬于IGSF家族成員。已有大量研究結果表明癌癥惡性程度越大，CD147的表達越高[3]，這足以看出CD147與惡性腫瘤的相關性。近年研究表明，CD147與PCa的發(fā)生發(fā)展也有重要聯(lián)系。

1 CD147的結構

CD147是免疫球蛋白超家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白，1984年首次在肺癌細胞中被發(fā)現(xiàn)，是一種能刺激人成纖維細胞膠原酶活性的分泌因子。CD147在多種細胞廣泛表達，包括內皮細胞和上皮細胞等，是一種多功能糖蛋白。CD147最初被稱為腫瘤細胞衍生的膠原酶刺激因子,由于它能夠誘導多種MMPs的產(chǎn)生，因此被重新命名為細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子重組蛋白(recombinant extracellular matrix metalloproteinase inducer,EMMPRIN)。CD147胞外區(qū)含有2個免疫球蛋白樣結構域(其一是單跨膜結構域，另一個是胞質結構域)，它由處在人類染色體19p13.3上的Bsg基因編碼。迄今為止，已鑒定出4種CD147亞型(basigin-1、2、3和4)，而其中的basigin-2是典型的具有兩個免疫球蛋白樣結構域的亞型，也是我們所熟知的CD147。CD147mRNA的長度約1.7 kb，編碼269個氨基酸，分子量約為27 kD。依據(jù)其糖基化的不同，分為高糖基化和低糖基化兩種形式。CD147高糖基化形式是成熟蛋白，而低糖基化是以翻譯后修飾中的過渡形式存在[4]。

2 CD147與PCa

2.1 抑制自噬

自噬是一種重要的細胞機制,包括清除衰老、堆積和錯誤折疊的蛋白質，降解受損的細胞器，借此來調節(jié)細胞生長與衰老。細胞自噬是一把雙刃劍，既可以使缺乏營養(yǎng)的癌細胞適應不斷變化的外界條件，避免他們死亡；但是細胞又會因自噬過度導致死亡[5]。防治心腦血管疾病腫瘤的發(fā)生需要細胞擺脫兩個獨立障礙：衰老與復制性危機。復制性危機是一種與衰老無關的過程，通過消除被細胞周期檢查點所中斷的癌前細胞，是避免細胞發(fā)生癌變的最終屏障。它有著極強的抑癌作用，可調控大量細胞的死亡。研究表明，細胞死亡的關鍵是細胞自噬的激活，因為抑制自噬會使細胞規(guī)避危機狀態(tài)，促進了細胞持續(xù)增殖與使不穩(wěn)定基因組堆積，增大了細胞癌變概率。由此可見癌癥發(fā)生的必需條件為自噬功能的喪失。因此調控腫瘤細胞自噬可以作為治療癌癥的新思路[6]。

研究表明，通過饑餓誘導的PCa細胞自噬實驗中，CD147表達增強，說明CD147與細胞自噬有關。LC3是最終形成自噬體所必需的，以兩種形式存在，一種是胞漿型(LC3-Ⅰ)，另一種是脂質磷脂酰乙醇胺-共軛形式(LC3-Ⅱ)，它們被插入生長的自噬體內外膜中。LC3-Ⅱ轉移到自噬體膜上是自噬體形成必不可少的一步。CD147的下調導致LC3-Ⅱ表達增加，GFP-LC3點狀形成，這些現(xiàn)象是表明自噬的兩個重要指標。磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)通路是其中一條抑制自噬的通路。研究顯示，沉默CD147導致細胞磷酸化Akt(p-Akt)和磷酸化mTOR(p-mTOR)水平顯著降低，LC3-Ⅱ水平升高，表明PI3K/Akt/mTOR通路參與了CD147的自噬調控。CD147可以通過PI3K/Akt/mTOR途徑抑制饑餓誘導的PCa細胞自噬性死亡，防止細胞過度死亡[7]。此外，Beclin-1是重要的自噬促進因子，但是在PCa患者中易出現(xiàn)Beclin-1的單基因缺失，并且缺失該基因也會有更大概率患PCa。說明Beclin-1可以起到抑制PCa的作用。CD147也可以通過Beclin-1抑制自噬從而提高PCa細胞的存活率[8]。

2.2 促進侵襲與轉移

預轉移小生境對腫瘤轉移有著重要意義。細胞外基質重塑是腫瘤預轉移小生境形成的一個關鍵過程。而MMPs與細胞外基質重塑有關。MMPs蛋白家族在許多正常的組織重構和異常的生物學過程中起著重要作用，例如破壞基底膜。而基底膜的破壞是大多數(shù)惡性腫瘤侵襲轉移的重要因素。干擾CD147會使MMP2與MMP9表達下調，PCa侵襲能力顯著降低。CD147可通過刺激周圍的成纖維細胞分泌更多MMPs參與腫瘤侵襲與轉移。有研究表明，MMP2與MMP9在PCa中的表達比正常組織明顯，并且細胞外基質中的結構蛋白大幅減少，特別是基底膜中最豐富的成分——Ⅳ型膠原。MMP9的表達增強不僅促進了腫瘤細胞的侵襲，還通過釋放Kit-配體等可溶性因子，與Lysl Oxidase(LOX)共同促進骨髓衍生的樹突狀細胞(BMDC)向轉移生態(tài)位聚集。LOX作為基底膜Ⅳ型膠原交聯(lián)劑在轉移前部位聚集，導致BMDC通過MMP2的高表達而產(chǎn)生IV型膠原肽降解IV型膠原加速BMDC細胞在小生境的聚集。因此MMP2與MMP9是PCa侵襲的關鍵分子。CD147的單個跨膜結構域參與MMP蛋白的誘導，并且CD147的39號氨基酸胞質結構域必須與腫瘤啟動子Caveolin-1結合，因此PCa中的CD147可以通過誘導MMP蛋白，溶解基底膜，因而促進了PCa的侵襲與轉移[9-11]。

2.3 促進增殖

有研究表明，PCa細胞可以通過雄激素受體(AR)和調節(jié)細胞周期兩種方式來促進PCa細胞的增殖。

AR在PCa的增殖中起著關鍵的作用。β-catenin作為AR的輔助因子，能與AR共同作用，并作為輔助激活劑增強雄激素誘導的AR介導的轉錄。糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)是p-Akt的靶點，可調節(jié)β-catenin的穩(wěn)定性。CD147基因可誘導GSK-3β在Ser 9上的磷酸化，促進Akt通道磷酸化，減少β-catenin在Ser 33/37和Thr 41上的磷酸化，從而阻礙β-catenin泛素化，使β-catenin更為穩(wěn)定，促進了其在細胞核中的聚積，促進了增殖。因此CD147作為上游信號調節(jié)Akt/GSK-3β/β-catenin/AR信號網(wǎng)絡和促進PCa細胞增殖[12]。

G1期是細胞周期中細胞生長并合成mRNA和蛋白質以進行DNA合成的重要階段，它決定了細胞是否進入細胞周期。有研究表明沉默CD147可導致細胞周期中G0期與G1期比值升高，S期與G2期顯著縮短，細胞周期蛋白D1(Cyclin D1)水平顯著降低，這表明G1期停滯。這些結果表明沉默CD147后抑制Cyclin D1的表達來抑制PCa細胞的增殖，從而阻滯G0/G1期細胞而終止細胞周期[13]。又有研究表明，AR還可以通過磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K/Akt)非依賴性激活人的雷帕霉素靶點與隨后完成轉錄的Cyclin D1加強表達起協(xié)同作用來刺激PCa細胞的增殖[14]。因此CD147可通過AR來加強Cyclin D1表達進而促進細胞周期進展從而起到促進PCa增殖的作用。

3 CD147在PCa早期診斷與預后中的作用

前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)是臨床上PCa診斷中最敏感的腫瘤標志物。美國放射治療及腫瘤學會公認的放療后生化衰竭標準為PSA水平高于最低點2 μg/L[15]。歐洲PCa隨機篩查研究表明，76%的PSA水平并未發(fā)現(xiàn)有異常的患者，但其前列腺穿刺活檢水平升高；12%的男性在3輪PSA測試后至少收到1份假陽性結果。PSA的敏感性差以及假陽性率高既導致了患者不必要的穿刺活檢也引發(fā)了患者的心理負擔[16]。因此需要一個敏感性更強的，能提前預估PCa生物學復發(fā)可能性的指標。已有大量研究結果表明癌癥惡性程度越大，CD147的表達越強。因此CD147可作為惡性腫瘤預后與早期診斷的一種生物學指標。Zhong等評估了240名確診為PCa的患者的CD147表達情況，發(fā)現(xiàn)PCa患者的CD147陽性表達率高于正常人，且CD147的表達增高與Gleason評分增高有關[17]。Pértega-Gomes等取樣了171列前列腺切除術患者的前列腺組織，證實了CD147的表達水平與PSA水平，TNM分期以及Gleason評分呈正相關，CD147的過度表達會導致PCa的預后不良[18]。CD147與PCa的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，也可能在未來PCa的診斷與預后評估中發(fā)揮作用。

但是，有實驗表明在PCa組織中膜相關CD147與正常前列腺組織相比表達明顯降低，并且CD147表達越少，Gleason評分反而升高，由此提出CD147在PSA復發(fā)的預后方面意義不大[19]。因此CD147表達水平能否作為PCa患者早期診斷與預后的一個指標，仍需要深入研究探討才能確定。

CD147在PCa發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，可通過刺激多種MMPs的合成，激活腫瘤血管生成和細胞存活信號而發(fā)揮致癌作用。目前CD147在PCa早期診斷與預后方面已經(jīng)有了初步成效，但還未投入臨床運用。阻斷CD147的表達可以抑制PCa的發(fā)生發(fā)展的許多進程，這可能會成為未來PCa治療的新思路。相信隨著科技的進步以及研究的深入，CD147能為PCa治療提供新方法。