劉茂順，李 霆，唐金濤，葛乃嘉，任 元，江 濤，趙貴芳

(吉林醫(yī)藥學(xué)院：1.檢驗(yàn)學(xué)院；2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,吉林 吉林 132013)

內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制物(visceral adipose-specific serine protease inhibitor,Vaspin)是由Hida[1]等2005年從大鼠內(nèi)臟脂肪組織中得到的脂肪細(xì)胞因子。人類(lèi)中的Vaspin脂肪因子由414個(gè)氨基酸(包括19個(gè)氨基酸的信號(hào)肽和395個(gè)氨基酸的肽激素)的前體蛋白編碼生成，其基因位于染色體14q32.13，由6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子組成，于外表單核細(xì)胞、皮下脂肪組織、泡沫細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及心外膜脂肪組織中表達(dá)，并且Vaspin可直接作用于整個(gè)心臟。已有研究表明Vaspin直接或間接影響心血管功能、骨代謝、葡萄糖-胰島素穩(wěn)態(tài)和炎性分子分泌等代謝機(jī)制[2]。

1 Vaspin作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞

血管內(nèi)皮細(xì)胞具有高度選擇性和屏障功能，通過(guò)釋放血管舒張和收縮因子控制血管內(nèi)壓力，維持血管緊張度，且有抗炎作用[3]。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生。內(nèi)皮功能障礙時(shí)，NO釋放減少，內(nèi)皮素-1產(chǎn)生量增加[4]，使血管收縮，造成高血壓。內(nèi)皮功能障礙產(chǎn)生的細(xì)胞脆性斑塊和促炎性介質(zhì)[5]，導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合癥的發(fā)生。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能與心血管系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。

Vaspin對(duì)于人血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡機(jī)制至關(guān)重要。Phalitakul[6]等發(fā)現(xiàn)Vaspin可以明顯抑制甲基乙二醛(葡萄糖活性代謝產(chǎn)物)誘導(dǎo)的人類(lèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，顯著抑制由甲基乙二醛引導(dǎo)胱天蛋白酶3的裂解[7]，減少凋亡小體的形成，還可以抑制甲基乙二醛誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧，從而降低氮氧化合物的生成。內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子、黏附因子、趨化因子的分泌[8]，導(dǎo)致心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的產(chǎn)生，其中核因子κB途徑是激活炎癥的重要機(jī)制[9]。Liu[10]等發(fā)現(xiàn)Vaspin是以濃度依賴(lài)的方式抑制核因子κB及下游分子的活化，從而阻止內(nèi)皮細(xì)胞受誘導(dǎo)因子的影響產(chǎn)生肥胖相關(guān)炎癥。Jung[11]發(fā)現(xiàn)Vaspin可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的AMP激活的蛋白激酶(AMPK)，增加AMPK靶作用位點(diǎn)乙酰輔酶A羧化酶的磷酸化，抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)TNF-α的核因子κB途徑活化和細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，Vaspin濃度較高時(shí)可有效改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥狀態(tài)。

2 Vaspin與心血管疾病

2.1 Vaspin作用高血壓機(jī)制

Vaspin影響抗炎癥因子作用，而炎癥反應(yīng)出現(xiàn)在高血壓的整個(gè)過(guò)程。血清中Vaspin濃度的降低可使機(jī)體抗炎癥體系紊亂，使血壓升高[12]。Vaspin可控制血管舒張與收縮因子的分泌與釋放，控制血管收縮程度，影響患者血壓。高干[13]等發(fā)現(xiàn)Vaspin與原發(fā)性高血壓患者的收縮壓、舒張壓及尿白蛋白/肌酐呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，預(yù)測(cè)Vaspin可以用于評(píng)價(jià)血壓升高水平。NADPH氧化酶通過(guò)介導(dǎo)活性氧產(chǎn)生，活性氧應(yīng)激為誘導(dǎo)炎癥的主要因素[14]，且活性氧通過(guò)單核細(xì)胞的趨化性增加和促炎癥信號(hào)因子的傳導(dǎo)進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)[15]。Kameshima[16]發(fā)現(xiàn)Vaspin抑制大鼠腸系膜動(dòng)脈中4-HNE(活性氧產(chǎn)生指標(biāo))和NADPH氧化酶的生成，使血壓降低。肺動(dòng)脈高血壓通過(guò)肺血管重塑、血管收縮和炎癥引起血壓升高。Sakamoto[17]研究表明Vaspin通過(guò)抑制活性氧/基質(zhì)金屬蛋白酶-2/纖維化途徑抑制肺動(dòng)脈高血壓。關(guān)于Vaspin與高血壓的關(guān)系臨床研究較少，有待進(jìn)一步探討。

2.2 Vaspin作用動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制

Vaspin在抗動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中起重要作用，其可增加NO的產(chǎn)生[18]，導(dǎo)致內(nèi)皮型一氧化氮合酶和二甲基精氨酸二甲氨基水解酶的活化[19]，進(jìn)而抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶抑制劑發(fā)揮作用，使不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸的分解增加[20]。同時(shí)增加的NO加劇了成血管細(xì)胞向血管內(nèi)皮損傷部位的遷移，有利于其再生，并降低了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激為蛋白質(zhì)折疊和運(yùn)輸?shù)闹饕稽c(diǎn)，是許多細(xì)胞功能的核心。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)炎癥和內(nèi)皮功能障礙的炎癥介質(zhì)[21]，于病理環(huán)境下，延長(zhǎng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激上需要的肌醇酶1或通過(guò)下游效應(yīng)物(包括C/EBP同源蛋白)的功能引發(fā)巨噬細(xì)胞凋亡[22]，從而引起動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。Lin[23]等發(fā)現(xiàn)Vaspin通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減少巨噬細(xì)胞通過(guò)C/EBP同源蛋白途徑導(dǎo)致的凋亡，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

2.2.1Vaspin作用于冠心病

Hao[24]等評(píng)估Vaspin與2型糖尿病冠狀動(dòng)脈疾病具有直接相關(guān)性，但研究結(jié)果中的橫斷面不能證明Vaspin水平與冠狀動(dòng)脈疾病的時(shí)間依賴(lài)性進(jìn)展有關(guān)聯(lián)，不能確定兩種因素之間的因果關(guān)系，需進(jìn)一步探究血管收縮與糖尿病并發(fā)癥之間的分子機(jī)制。Tarek[25]研究發(fā)現(xiàn)Vaspin與apelin、omentin-1等作為肥胖者冠狀動(dòng)脈狹窄的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)注物，Vaspin在心血管Ⅱ型疾病患者體內(nèi)水平較心血管Ⅰ型低，可用來(lái)診斷冠狀動(dòng)脈狹窄疾病。Stan?ík[26]等發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈與對(duì)照組之間Vaspin濃度無(wú)顯著差異，血管平衡之間也無(wú)明顯差異。Vaspin不能作為一般人群中冠狀動(dòng)脈疾病存在的標(biāo)志物，且檢測(cè)Vaspin僅對(duì)于測(cè)試前頻率低于66%的穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者有價(jià)值。Sung[27]等發(fā)現(xiàn)Vaspin與女性冠狀動(dòng)脈患者顯著相關(guān)，而與男性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者無(wú)明顯關(guān)系。女性冠狀動(dòng)脈狹窄女性血清Vaspin升高水平反映冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的體重指數(shù)、甘油三酯、血壓等危險(xiǎn)因素的惡化，其與鈣化板塊的存在有關(guān)聯(lián)。經(jīng)過(guò)調(diào)整后的模型，Vaspin濃度和患病血管的數(shù)量、混合斑塊的存在相關(guān)，且此研究中表明血漿中Vaspin濃度與男性代謝綜合征明顯相關(guān)。Vaspin與冠心病之間的關(guān)系尚不確定，且調(diào)節(jié)機(jī)制不清楚，需要進(jìn)一步闡述其與冠心病發(fā)展過(guò)程中的作用。

2.2.2Vaspin作用于頸動(dòng)脈粥樣硬化

Yang[28]等發(fā)現(xiàn)Vaspin水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，但與患者的體重指數(shù)和胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)。Vaspin的循環(huán)水平可能與全身性頸動(dòng)脈粥樣硬化相平行，猜測(cè)Vaspin、內(nèi)脂素與抵抗素參與了老年2型糖尿病患者合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制。但由于樣本量較小，生活方式和服用藥物均對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，值得對(duì)其潛在效果深入研究。Esaki[29]證實(shí)血清Vaspin與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關(guān)，從而證明人類(lèi)血清中Vaspin濃度與頸動(dòng)脈粥樣硬化的正相關(guān)性，但與胰島素抵抗無(wú)關(guān)。Vaspin與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的關(guān)聯(lián)不依賴(lài)于胰島素抵抗指數(shù)，表明Vaspin直接影響頸動(dòng)脈粥樣硬化，與Li[30]等Vaspin通過(guò)刺激胰島素信號(hào)通路進(jìn)而阻止脂肪酸誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化特性的結(jié)論不符。

2.3 Vaspin作用心肌疾病機(jī)制

心肌組織中自噬與糖尿病心肌病(DCM)的心肌纖維化密切相關(guān)，激活A(yù)MPK通路可使糖尿病模型小鼠體內(nèi)自噬水平增高[31]，從而改善DCM心肌結(jié)構(gòu)。Vaspin可以提高DCM大鼠自噬水平，降低心肌纖維化程度和細(xì)胞凋亡數(shù)目[32]。心肌細(xì)胞自噬在胰島素抵抗、氧化應(yīng)激損傷、心肌肥大等方面起到重要的調(diào)節(jié)作用[33]，而Vaspin可以調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞自噬，可以推斷Vaspin可通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)DCM，還有會(huì)影響其他心血管系統(tǒng)疾病。PI3/Akt信號(hào)通路可通過(guò)調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡對(duì)心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷起到預(yù)防作用[19]，細(xì)胞因子作用于PI3K后，磷酸化后的PI3K可激活A(yù)kt，后者通過(guò)增強(qiáng)抗凋亡基因的表達(dá)、使促凋亡基因bad磷酸化、激活內(nèi)皮細(xì)胞型一氧化氮合酶等途徑控制心肌細(xì)胞的凋亡作用[34]。張寶偉[35]等研究證明缺氧/復(fù)氧后的心肌細(xì)胞經(jīng)過(guò)Vaspin處理后胞內(nèi)PI3K、Akt和磷酸化Akt水平顯著增加，抑制心肌細(xì)胞凋亡，Vaspin可能通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路影響相關(guān)心血管疾病。Zhang[36]等研究表明Vaspin為急性心肌梗死(AMI)預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。AMI患者血清Vaspin濃度為炎癥生物標(biāo)志物，Vaspin水平越低代表的炎癥水平越高，血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)越高?；钚匝鹾蚔aspin的增加，使心臟組織循環(huán)和局部血管素濃度降低，抑制抗炎作用，保護(hù)心肌細(xì)胞。Vaspin保護(hù)AMI患者的心臟重塑，進(jìn)而降低重大不良心臟事件的發(fā)生，其作用機(jī)制為高濃度Vaspin可抑制TNF-α的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)心臟重塑功能。

綜上所述，Vaspin的相關(guān)研究逐年增多，其作為一種絲氨酸蛋白酶抑制物有胰島素抵抗、抗炎癥、參與葡萄糖代謝等特性，參與各種心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生與發(fā)展。但目前人類(lèi)對(duì)于Vaspin的認(rèn)知仍處于初級(jí)階段，僅對(duì)2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與Vaspin的關(guān)系進(jìn)行深入探究，而Vaspin對(duì)其他代謝類(lèi)疾病的作用機(jī)制尚不清晰，需要進(jìn)一步研究。Vaspin的深入探索可為心血管疾病的預(yù)防和治療提供臨床價(jià)值。