尹樹鑄，昌 盛，元海丹*

(1.延邊大學(xué)藥學(xué)院,吉林 延吉 133002；2.吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院，吉林 吉林 132013)

抑郁癥是一種情緒障礙綜合癥，其特點(diǎn)是情緒低落、思維遲鈍和興趣減退，具有極大的危害性、高形態(tài)和復(fù)發(fā)率[1]。其臨床表現(xiàn)主要為莫名的消沉、憂愁、焦慮和悲傷，常見睡眠不安、心中煩亂、精神恍惚等[2]。目前臨床上常用的抑郁癥治療藥物有丙咪嗪、阿米替林等，但是僅依靠西藥治療抑郁癥不僅療程時(shí)間長(zhǎng)，而且具有口干、視力模糊、竇性心動(dòng)過(guò)速、便秘、尿潴留、青光眼加劇、記憶功能障礙等不良反應(yīng),因此已經(jīng)不能滿足患者的需求。隨著中醫(yī)藥研究的不斷深入，應(yīng)用中藥治療抑郁癥越來(lái)越受到關(guān)注[3]。如：中藥復(fù)方開心散通過(guò)影響海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表達(dá)、褪黑素的分泌水平及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放水平方面來(lái)治療抑郁癥[4]；中藥巴戟天的主要成分中菊淀粉型低聚糖通過(guò)興奮5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)和影響多巴能神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抗抑郁的療效[5]；檳榔成分中的酚類可能通過(guò)降低單胺氧化酶含量來(lái)提高腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)的含量，從而達(dá)到治療抑郁癥的效果[6]；中藥刺五加通過(guò)升高慢性不可預(yù)知性應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬組織中BDNF的表達(dá)，降低大鼠逃避潛伏期時(shí)間，顯示出良好的抗抑郁活性[7]。

梔子豉湯出自張仲景《傷寒論》第76條[8]“發(fā)汗吐下后，虛煩不得眠，若劇者反復(fù)顛倒，心中懊惱，梔子豉湯主之”，由梔子和淡豆豉兩味藥組成，現(xiàn)代臨床應(yīng)用廣泛，可治療抑郁、失眠等癥狀[9]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，梔子豉湯中的有效成分環(huán)烯醚萜類具有神經(jīng)元保護(hù)功能[10-11]，對(duì)抑郁起到治療作用。鑒于目前國(guó)內(nèi)外對(duì)梔子豉湯抗抑郁機(jī)制研究報(bào)道作如下綜述。

1 抑郁癥發(fā)病機(jī)制的主流假說(shuō)

世界衛(wèi)生組織的一份報(bào)告指出，在2030年，抑郁癥可能是導(dǎo)致過(guò)早死亡和喪失工作能力的最高風(fēng)險(xiǎn)因素之一[12]。但其發(fā)病病因、發(fā)病機(jī)制尚不清楚。人們普遍接受的觀點(diǎn)認(rèn)為，抑郁癥的典型病因與遺傳因素、免疫學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)化學(xué)以及社會(huì)和環(huán)境因素有關(guān)[13]。

1.1 5-羥色胺及其受體學(xué)說(shuō)

5-羥色胺又名血清素，是一種廣泛存在于哺乳動(dòng)物大腦皮層質(zhì)及神經(jīng)突觸內(nèi)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。Coppen等[14]于1965年首先提出該學(xué)說(shuō)，認(rèn)為由于中樞系統(tǒng)中5-羥色胺的功能下降，引起突觸間隙5-羥色胺含量下降進(jìn)而引發(fā)抑郁癥。

1.2 多巴胺及其受體學(xué)說(shuō)

多巴胺是去甲基腎上腺素的前體物質(zhì)，作為下丘腦和腦垂體腺中的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)人的情欲和感覺等。Randrup等[15]于1975年首先提出該學(xué)說(shuō)，認(rèn)為抑郁癥患者腦內(nèi)多巴胺功能降低可能與其抑郁癥的發(fā)生有關(guān)。

1.3 去甲腎上腺素及其受體學(xué)說(shuō)

去甲腎上腺素是一種主要由交感神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)。Schildkraut等[16]于1965年首先提出該學(xué)說(shuō)，認(rèn)為由于大腦中樞系統(tǒng)中去甲腎上腺素含量不足而導(dǎo)致抑郁癥。

1.4 乙酰膽堿能學(xué)說(shuō)

乙酰膽堿是一種存在于神經(jīng)細(xì)胞中的神經(jīng)遞質(zhì)。Janowsky等[17]于1972年提出該學(xué)說(shuō)，認(rèn)為正常狀態(tài)下人體內(nèi)乙酰膽堿和腎上腺素處于動(dòng)態(tài)平衡，一旦乙酰膽堿能神經(jīng)元亢進(jìn)和腎上腺素能神經(jīng)元功能低下，這種平衡被打破是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的一個(gè)重要因素。

1.5 下丘腦-垂體-腎上腺素軸亢進(jìn)學(xué)說(shuō)

下丘腦-垂體-腎上腺素(the hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸主要調(diào)節(jié)食欲、睡眠及對(duì)應(yīng)激的適應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)HPA軸參與抑郁癥的發(fā)生，大腦邊緣系統(tǒng)與下丘腦之間神經(jīng)信息傳遞障礙與抑郁癥的關(guān)系最為密切，海馬與HPA軸功能有關(guān)[18]。

1.6 下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能減退學(xué)說(shuō)

Whybrow等[19]于1981年提出該學(xué)說(shuō)，認(rèn)為甲狀腺功能與抑郁癥有關(guān)。他們認(rèn)為甲狀腺激素能通過(guò)增加β-腎上腺素受體的活性，從而可能促進(jìn)去甲腎上腺素在中樞感受器的作用。而下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的減退可能會(huì)誘發(fā)抑郁癥疾病的發(fā)生。

1.7 促炎癥性細(xì)胞因子

馬孟可等[20]發(fā)現(xiàn)促炎癥性細(xì)胞因子可通過(guò)血腦屏障從而影響腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝。

2 梔子豉湯的組成與藥理作用

2.1 梔子豉湯的組成

梔子豉湯由梔子和淡豆豉兩味中藥組成。梔子具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒的作用，淡豆豉具有解表、除煩、宣郁、解毒之功效。兩藥相加具有清熱除煩、宣發(fā)郁熱之功效，使體內(nèi)郁熱得到清理、釋放，從而可以使抑郁癥不向氣郁、血瘀、氣虛、血虛、陰虛火旺等方向的發(fā)展[21]。

2.2 梔子的化學(xué)成分與藥理作用

梔子中主要含環(huán)烯醚萜類(京尼平苷、羥異梔子苷等)、二萜類化合物(藏紅花素、藏紅花酸等)、三萜類化合物(梔子花甲酸、梔子花乙酸等)、黃酮類化合物、多糖、膽堿、熊果酸及各種微量元素[22]。研究表明，梔子具有保肝[23]、抗炎[24]、降血糖[25]、神經(jīng)保護(hù)[26]等作用，其中，梔子中環(huán)烯醚萜苷類成分具有抗腫瘤、抗抑郁、抗炎、保護(hù)細(xì)胞[27]、降血糖等作用。梔子提取物對(duì)阿爾茨海默氏淀粉樣蛋白β肽的Aβ(25-35)片段損傷PC-12細(xì)胞具有保護(hù)作用[28]。梔子煎劑和醇提物有降壓作用[29]。

2.3 淡豆豉的化學(xué)成分與藥理作用

淡豆豉藥材中富含大豆異黃酮類成分，大豆苷、染料木苷、大豆苷元、染料木素等含量較高[30]，另含有少量有機(jī)酸[31]。研究表明淡豆豉具調(diào)節(jié)血脂、降低血糖、抗骨質(zhì)疏松、抗動(dòng)脈硬化、抗腫瘤以及免疫調(diào)節(jié)等作用[32-33]。淡豆豉中異黃酮類成分能夠降低卵巢切除或不切除雌性小鼠的血清膽固醇濃度[34]。淡豆豉異黃酮濃縮物能改善胰島素抵抗模型大鼠對(duì)胰島素的抵抗[35]。淡豆豉中維生素K2或異黃酮對(duì)絕經(jīng)后婦女不僅具有預(yù)防骨質(zhì)疏松作用，還可改善更年期癥狀[36]。淡豆豉對(duì)乳腺癌細(xì)胞株MCF-7細(xì)胞的增殖有抑制作用[37]。淡豆豉上清液可誘發(fā)人肝癌細(xì)胞Hep3B的死亡[38]。此外，淡豆豉中含有的免疫調(diào)節(jié)物β-2,6-果聚糖，對(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)生具有預(yù)防作用[39]。

2.4 抗抑郁作用有效部位篩選

張超云等[40]對(duì)梔子湯中揮發(fā)油、總多糖、異黃酮和總環(huán)烯醚萜4個(gè)部位進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)揮發(fā)油和環(huán)烯醚萜苷可明顯降低未知刺激所致抑郁癥SD模型大鼠體重，升高抑郁大鼠血中多巴胺、5-羥色胺的含量，因此確定揮發(fā)油和環(huán)烯醚萜苷部位為桅子豉湯抗抑郁有效部位。

3 梔子豉湯抗抑郁癥活性的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用

3.1 梔子豉湯中抗抑郁的有效成分

Jeong[43]報(bào)道環(huán)烯醚萜類化合物對(duì)海馬細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)作用。Qu等[44]用微透析法闡明了五環(huán)烯醚萜類在海馬中的完整藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程及其在腦內(nèi)的分布規(guī)律，并證實(shí)了五環(huán)烯醚萜類是抗抑郁的主要成分，能透過(guò)血腦屏障并且在大腦中靶向分布。Ren等[45]報(bào)道梔子中石油醚和正丁醇成分在小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、懸尾試驗(yàn)、蔗糖偏好試驗(yàn)中具有潛在的快速抗抑郁作用。

3.2 梔子豉湯抗抑郁的機(jī)制

Ren等[45]報(bào)道梔子的抗抑郁主要與其對(duì)海馬中BDNF表達(dá)的上調(diào)有關(guān)。京尼平苷是梔子中的主要活性成分，能使慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁小鼠血清皮質(zhì)酮水平、腎上腺指數(shù)和下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的mRNA表達(dá)下降。表明京尼平苷可以抑制HPA軸對(duì)應(yīng)激小鼠的亢進(jìn)作用，從而發(fā)揮抗抑郁的作用。Wang等[46]報(bào)道京尼平抗抑郁的機(jī)制可能與其改善單胺能神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)和受體后信號(hào)通路的潛在功能有關(guān)，尤其是通過(guò)影響海馬中5-羥色胺受體(HT1AR，5-HT2AR)和BDNF的水平。Chen等[47]報(bào)道給予慢性應(yīng)激致抑郁的大鼠京尼平后肝臟代謝產(chǎn)物的1H核磁譜，說(shuō)明了京尼平可能通過(guò)調(diào)節(jié)糖酵解、糖異生、三羧酸循環(huán)和肝臟脂質(zhì)代謝發(fā)揮抗抑郁作用。崔元璐等[48]認(rèn)為梔子豉湯中存在著梔子苷和京尼平苷，在機(jī)體內(nèi)有京尼平-酪氨酸復(fù)合物的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程，且京尼平-酪氨酸復(fù)合物比梔子苷有更強(qiáng)的抗抑郁作用。

3.3 梔子豉湯抗抑郁作用的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

Cai等[49]通過(guò)大鼠在蔗糖偏好試驗(yàn)中攝糖量的增加、曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中運(yùn)動(dòng)和探索能力的增加、強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中游泳時(shí)間的增加等行為，證明了梔子中的主要活性成分京尼平苷對(duì)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁大鼠具有顯著的抗抑郁作用，其效果與陽(yáng)性對(duì)照藥氟西汀相似。Wang等[46]證明京尼平苷可逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁大鼠體重下降和蔗糖攝入能力的降低。

3.4 梔子豉湯的臨床應(yīng)用

岑柏春[50]在梔子豉湯加味治療抑郁癥48例的臨床觀察中，將48例抑郁癥患者隨機(jī)分為治療組(服用梔子豉湯加味)和對(duì)照組(服用五味安神顆粒)，分別服用藥物8周后，觀察梔子豉湯加味治療抑郁癥的療效的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中，治療組抗抑郁總有效率92%，對(duì)照組抗抑郁總有效率為79.2%，兩組抗抑郁總有效率有著顯著性差異(P<0.05)。董燾[51]在梔子豉湯加味治療抑郁癥142例的臨床觀察中，將48例抑郁癥患者隨機(jī)分為治療組(服用梔子豉湯加味)和對(duì)照組(服用鹽酸氟西汀)，兩組均治療12周，觀察梔子豉湯加味治療抑郁癥的療效的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中，治療組總有效率為92.96%，對(duì)照組總有效率為77.46%；治療組漢密頓抑郁量表評(píng)分與抑郁自評(píng)量表12周后較治療前顯著減少(P<0.05)，表明加味梔子豉湯治療抑郁癥療效顯著。

近年來(lái)，隨著人們生活壓力的增加，抑郁癥發(fā)病率呈逐年增加趨勢(shì)，應(yīng)用中藥治療抑郁癥越來(lái)越受到重視。梔子豉湯對(duì)抑郁癥的治療有著顯著的效果，且其相對(duì)于西藥，具有不良反應(yīng)較少，毒性較小的優(yōu)勢(shì)。因此對(duì)梔子豉湯抗抑郁作用的開發(fā)與研究具有重要的臨床意義。然而對(duì)于該復(fù)方的相關(guān)研究報(bào)道還較少，這使得應(yīng)用梔子豉湯治療抑郁癥尚缺少充分的現(xiàn)代理論科學(xué)依據(jù)。因此通過(guò)對(duì)復(fù)方制劑的配伍機(jī)制、活性成分的篩選與鑒定、藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)譜-效關(guān)系表征，對(duì)梔子豉湯抗抑郁的活性成分進(jìn)行進(jìn)一步研究，進(jìn)一步闡明其發(fā)揮藥效的作用機(jī)制，為抗抑郁藥物的開發(fā)和臨床應(yīng)用提供充分的理論依據(jù)。