王佳靜，邵洲杰，葉鴻雁

（寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江 寧波 315000）

幽門(mén)螺桿菌是發(fā)現(xiàn)于人胃黏膜的革蘭陰性微需氧菌，由Warren等于30年前首次分離[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道，在5.8萬(wàn)年前的人類(lèi)胃中就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌[2]。胃炎、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍和胃腺癌等胃腸道疾病與幽門(mén)螺桿菌感染密切相關(guān)。幽門(mén)螺桿菌引起的不同的疾病主要受致病菌的基因型、宿主和環(huán)境的差異影響。近期的研究結(jié)果表明，幽門(mén)螺桿菌不僅與一些B型慢性胃竇炎、消化性潰瘍、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤和胃腺癌等胃腸道疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[3-4]，還可能與心血管、皮膚、神經(jīng)、免疫、血液、肝膽、呼吸、內(nèi)分泌及代謝紊亂有關(guān)的胃外表現(xiàn)存在關(guān)聯(lián)[5-8]。幽門(mén)螺桿菌對(duì)生長(zhǎng)條件的要求十分苛刻，在空氣中和無(wú)氧條件下均不能生長(zhǎng)，主要依靠其動(dòng)力定植于胃黏膜表面和黏膜層之間。有學(xué)者認(rèn)為，幽門(mén)螺桿菌的傳播途徑主要包括人源性傳播以及水源性傳播，而其致病性主要與細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A（cytotoxin-associated protein A，CagA）[9]、空泡形成毒素（vacuolating cytotoxin，VacA）[10]、血型抗原黏附素（blood-group antigen-binding adhesin，BabA）[11]、唾液酸結(jié)合黏附素（sialic acid binding adhesin，SabA）[12]等致病因子有關(guān)，而且菌株由CagA、VacA和BabA等致病基因組成的不同基因型會(huì)表現(xiàn)出基因多態(tài)性，這些具有基因多態(tài)性的致病因子可影響幽門(mén)螺桿菌的黏附與定植，進(jìn)而誘發(fā)不同的疾病[13]。隨著時(shí)間的推移，幽門(mén)螺桿菌的耐藥性逐年增強(qiáng)，特別是對(duì)克拉霉素的耐藥性，所以對(duì)幽門(mén)螺桿菌感染后的治療，目前仍是一個(gè)難題。同時(shí)，個(gè)體可以被單一或者多種幽門(mén)螺桿菌感染，菌株遺傳性的不同可引起多重感染，特別是抗菌藥物敏感和耐藥菌株混合感染很難被發(fā)現(xiàn)，極大地影響了根除治療的效果[14]。因此，探究幽門(mén)螺桿菌的傳播途徑以將其切斷，以及阻止幽門(mén)螺桿菌在胃中的定植非常重要。

1 幽門(mén)螺桿菌的流行病學(xué)分析

近幾年，幽門(mén)螺桿菌感染及其相關(guān)疾病在發(fā)達(dá)國(guó)家的流行明顯呈下降趨勢(shì)，但在發(fā)展中國(guó)家仍然十分普遍，且患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國(guó)家[15]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，幽門(mén)螺桿菌感染與社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況（經(jīng)濟(jì)發(fā)展、居住環(huán)境、衛(wèi)生條件等）有一定的相關(guān)性，較不發(fā)達(dá)地區(qū)的流行率可達(dá)70%，甚至更高，較發(fā)達(dá)地區(qū)也可達(dá)到40%[16]。雖然多數(shù)幽門(mén)螺桿菌感染是無(wú)癥狀的，但是長(zhǎng)期感染會(huì)增加患病的風(fēng)險(xiǎn)，所以隨著年齡的增長(zhǎng)，感染率也隨之增加[16-18]。幽門(mén)螺桿菌感染還受地理分布區(qū)域和飲食習(xí)慣的影響，在我國(guó)，農(nóng)村的感染率高于城市，素食飲食者的感染率高于高蛋白飲食者[19]。

幽門(mén)螺桿菌感染通常發(fā)生在兒童時(shí)期。ZHANG等[20]發(fā)現(xiàn)，3～7歲、8～12歲和13～16歲兒童幽門(mén)螺桿菌感染率分別為39.5%、41.0%和54.5%。大部分患者的第1次感染發(fā)生在10歲以前，而且一旦感染，就會(huì)演變?yōu)槌掷m(xù)的慢性感染，不加以治療很少能夠自然根除。有學(xué)者隨訪了日本237名兒童中的108名，通過(guò)糞便抗原檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有16名在出生后12個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)為幽門(mén)螺桿菌抗原陽(yáng)性，且受感染者的比例隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，隨訪的兒童在出生后3年內(nèi)幽門(mén)螺桿菌感染率為30.9%，而15歲之后感染率為53.1%[21]。近年來(lái)，隨著對(duì)抗菌藥物耐藥性的增強(qiáng)，幽門(mén)螺桿菌越來(lái)越難以根治[22]。目前，幾種常用的抗菌藥物對(duì)幽門(mén)螺桿菌感染的根除率為10%～50%[23]，根除后復(fù)發(fā)在發(fā)達(dá)國(guó)家并不多見(jiàn)，但在發(fā)展中國(guó)家仍然比較常見(jiàn)，發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家的幽門(mén)螺桿菌感染年復(fù)發(fā)率分別為2.67%和13.00%[24]，說(shuō)明社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況差的地區(qū)可能有較高的復(fù)發(fā)率。這些信息在一定程度上提示了幽門(mén)螺桿菌的感染方式和途徑。

2 幽門(mén)螺桿菌傳播的途徑

目前認(rèn)為幽門(mén)螺桿菌主要是人-人傳播，特別是在兒童期和家族內(nèi)傳播，包括糞-口、口-口和胃-口傳播，但具體的傳播機(jī)制尚不清楚，如何在有氧條件下廣泛傳播也不清楚，主要表現(xiàn)為明顯的家庭聚集性。OSAKI等[25]采用基因分型技術(shù)評(píng)估了來(lái)自5個(gè)家庭的19株幽門(mén)螺桿菌的基因圖譜，發(fā)現(xiàn)有4株（家庭K-1，K-2、K-3和K-4）幽門(mén)螺桿菌為母嬰傳播，但未發(fā)現(xiàn)夫妻之間的傳播。如果夫妻之間不傳播或很少發(fā)生傳播，可證明親密接觸在傳播中不是主要因素。有文獻(xiàn)[26]報(bào)道了一對(duì)夫妻之間的幽門(mén)螺桿菌傳播，但該研究沒(méi)有確認(rèn)夫妻之間幽門(mén)螺桿菌傳播發(fā)生的時(shí)間。對(duì)夫妻之間是否存在相互傳播依舊存在爭(zhēng)議，有更多研究結(jié)果傾向于母嬰傳播是家庭內(nèi)傳播的主要方式[27]。有研究結(jié)果表明，不僅存在母嬰傳播，還存在祖輩與孫輩間的傳播，可能是口-口喂食造成的[28]。上述這些研究主要是針對(duì)家庭內(nèi)的口-口和胃-口傳播，很少有研究報(bào)道幽門(mén)螺桿菌的糞-口傳播。有研究根據(jù)美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查中6 347名參與者的血清學(xué)數(shù)據(jù)，評(píng)估了幽門(mén)螺桿菌與甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）之間的關(guān)聯(lián)，在69.8%的參與者中發(fā)現(xiàn)了一致的血清學(xué)結(jié)果，這項(xiàng)研究的結(jié)果表明幽門(mén)螺桿菌和HAV感染顯著相關(guān)：由于HAV主要通過(guò)糞-口途徑傳播，所以糞-口傳播也可能是幽門(mén)螺桿菌傳播的重要途徑，該研究支持幽門(mén)螺桿菌糞-口途徑傳播的假說(shuō)[29]。但有學(xué)者對(duì)幽門(mén)螺桿菌與HAV的關(guān)聯(lián)研究中卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)二者的血清學(xué)有相關(guān)性[30]。關(guān)于幽門(mén)螺桿菌糞-口傳播途徑有待進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

在幽門(mén)螺桿菌的傳播中，環(huán)境因素是潛在的影響因素。有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)展中國(guó)家與發(fā)達(dá)國(guó)家由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、環(huán)境因素（衛(wèi)生，供水，生活條件等）、種族等不同，傳播途徑也可能有所不同[31-33]，在發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)家庭內(nèi)傳播占主導(dǎo)地位，在發(fā)展中國(guó)家和地區(qū)傳播途徑似乎更為復(fù)雜，受污染的水和食物均可能傳播幽門(mén)螺桿菌[34]。KRUEGER等[35]根據(jù)美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查提供的數(shù)據(jù)進(jìn)行幽門(mén)螺桿菌血清流行病與環(huán)境因素的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)環(huán)境暴露（不干凈的生活用水和土壤的職業(yè)性接觸）會(huì)造成幽門(mén)螺桿菌的傳播，因此改善衛(wèi)生條件和生活條件是降低感染率的重要手段。同時(shí)，幽門(mén)螺桿菌的傳播時(shí)間不僅發(fā)生在兒童期，青春期也可能發(fā)生，其潛在的傳播途徑可能是室外廁所、井水和農(nóng)村動(dòng)物。動(dòng)物來(lái)源的食品，特別是生奶，被認(rèn)為是食物鏈傳播中最有可能的人類(lèi)感染源，相關(guān)文獻(xiàn)也報(bào)道了從動(dòng)物奶樣品中分離出幽門(mén)螺桿菌[36-37]，但也有研究未從牛奶樣本中分離出幽門(mén)螺桿菌[38]，這可能與幽門(mén)螺桿菌地理分布有關(guān)。關(guān)于幽門(mén)螺桿菌是否存在于食物中的研究結(jié)果較少，目前尚不能確定是否有食源性傳播途徑，還需要更多的流行病學(xué)數(shù)據(jù)和相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果來(lái)證實(shí)這一假設(shè)。

3 幽門(mén)螺桿菌的定植

幽門(mén)螺桿菌能在宿主胃內(nèi)定植是致病的前提?？偟膩?lái)說(shuō)，幽門(mén)螺桿菌成功定植主要分為4步：（1）在胃的酸性環(huán)境中存活；（2）通過(guò)鞭毛介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)向上皮細(xì)胞移動(dòng)；（3）通過(guò)黏附素/受體相互作用附著于宿主細(xì)胞；（4）通過(guò)毒素釋放引起組織損傷。幽門(mén)螺桿菌能夠在pH值低于1.5的胃酸環(huán)境中存活最重要的原因是其獨(dú)特的酸適應(yīng)機(jī)制。脲酶表達(dá)及活化產(chǎn)生活性脲酶，脲酶分解尿素，形成NH3和CO2，起到中和作用[39]，改變了局部酸堿環(huán)境。在此基礎(chǔ)上，幽門(mén)螺桿菌再借助鞭毛順利穿過(guò)胃黏液層到達(dá)黏膜表面[40]。其鞭毛有四十多種蛋白質(zhì)表達(dá)并參與生物合成。鞭毛的動(dòng)力被認(rèn)為是感染的關(guān)鍵[41]，其中FlaA和FlaB 2種鞭毛蛋白的表達(dá)最重要，為細(xì)菌運(yùn)動(dòng)所必須，鉤蛋白FlgK和FlgE也是鞭毛動(dòng)力和定植不可缺少的。當(dāng)幽門(mén)螺桿菌到達(dá)胃黏膜層后，若不能黏附于胃黏膜，就會(huì)因表面上皮細(xì)胞和黏液層的脫落而被快速清除。因此，幽門(mén)螺桿菌會(huì)分泌一些黏附素，如HapA、BabA、SabA和AlpA等，與宿主細(xì)胞上的受體相互作用，使細(xì)菌能夠長(zhǎng)期附著于胃黏膜表面。作為致病菌，幽門(mén)螺桿菌會(huì)進(jìn)一步將CagA和VacA等多種致病因子作為胃疾病發(fā)生的效應(yīng)蛋白，造成宿主組織損傷，最終引發(fā)一系列胃腸疾病，甚至胃癌[42]。

目前的研究結(jié)果表明，多種致病菌在人體內(nèi)的定植可以分為單克隆定植和多克隆定植2種。而對(duì)幽門(mén)螺桿菌是單克隆定植還是多克隆定植仍有爭(zhēng)議。日本科學(xué)家對(duì)31例行消化道內(nèi)鏡檢查的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)每例患者的分離株的基因圖譜非常相似，甚至相同，說(shuō)明日本幽門(mén)螺桿菌感染為單克隆感染[43]；德國(guó)科學(xué)家利用脈沖場(chǎng)凝膠電泳技術(shù)鑒定了分離自9個(gè)家族27個(gè)成員的幽門(mén)螺桿菌，每個(gè)家族成員只有1個(gè)克隆株，也為單克隆定植[44]。但有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)展中國(guó)家有多克隆感染存在，Kibria等研究了孟加拉國(guó)128例幽門(mén)螺桿菌感染患者，其中77例患者為多克隆感染，多克隆幽門(mén)螺桿菌感染的總體流行率為60.15%[45]。進(jìn)一步的感染類(lèi)型（單克隆感染或多克隆感染）與臨床表現(xiàn)（有癥狀與無(wú)癥狀）之間的關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，有癥狀的患者中多克隆與單克隆感染的流行率分別為53.0%和36.3%，其中多克隆感染會(huì)促進(jìn)毒力基因的循環(huán)，加深疾病的嚴(yán)重程度，同時(shí)增加了抗菌藥物治療失敗的可能性[45]。這一研究結(jié)果和其他學(xué)者[46-47]的研究結(jié)果一致。如果存在多克隆定植，那么其混合感染是如何發(fā)生的，傳播機(jī)制是否與單克隆定植不同，這些問(wèn)題還需要更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，或采用合適的基因分型技術(shù)進(jìn)行深入研究。

4 討論和展望

幽門(mén)螺桿菌已與人類(lèi)共同進(jìn)化數(shù)千年，是慢性感染的典型例子，其在人群中的感染率很高，卻只有約15%的感染者發(fā)生疾病，原因尚不清楚，可能與幽門(mén)螺桿菌不同基因型的毒力因子以及宿主的遺傳因素有關(guān)。雖然幽門(mén)螺桿菌感染很常見(jiàn)，但仍然無(wú)法確定其具體傳播和定植機(jī)制，糞-口、口-口，或胃-口是最有可能的傳播途徑，但也存在通過(guò)食物和水傳播的可能，這些可能的傳播途徑在近些年的研究中都得到了驗(yàn)證。同時(shí)，對(duì)處于生命周期不同階段的幽門(mén)螺桿菌感染的影響因素也是研究的重點(diǎn)，如果童年時(shí)期感染是晚年發(fā)生胃癌的關(guān)鍵因素，那么早期發(fā)現(xiàn)和治療感染的兒童，甚至通過(guò)預(yù)防或接種等方式避免感染，將是避免胃癌發(fā)生的良好策略[48]。在幽門(mén)螺桿菌感染的防治中還存在一個(gè)難題，即多克隆混合感染。假如同一患者的不同部位同時(shí)定植了對(duì)不同抗菌藥物表現(xiàn)為敏感或耐藥的菌株[49]，會(huì)使根除幽門(mén)螺桿菌多克隆混合感染更加困難。所以，了解幽門(mén)螺桿菌傳播和定植的機(jī)制可以大大增加預(yù)防和根除幽門(mén)螺桿菌感染的成功率。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，我們可以借助的手段也更加先進(jìn)，如全基因測(cè)序技術(shù)。幽門(mén)螺桿菌的致病機(jī)制、傳播方式和定植機(jī)制等正一步步被闡明。