郭翠翠 張 耀

1 臨床案例

患者，周某某，70歲，本科學歷，律師(現(xiàn)已退休)，初次就診精神狀態(tài)好。詢問病史，患者1975年與前妻生育1女，健在。10年前曾到四川成都某醫(yī)院行精液檢查提示無精子癥，行睪丸穿刺見不活動精子，考慮梗阻性無精子癥?，F(xiàn)再婚5年未育，無高血壓、糖尿病等慢性疾病。有再生育要求，性生活正常，勃起及射精無異常。自訴經(jīng)算命大師指點，若能“老來得子”必能大富大貴，遂于2019年初來醫(yī)院尋求試管嬰兒助孕治療?；颊呔撼Ｒ?guī)檢查提示重度弱精子癥、中度少精子癥、中度畸形精子癥，染色體核型正常，Y染色體無精癥基因檢測未見缺失，陰囊超聲檢查提示雙側(cè)輸精管不全梗阻、左側(cè)精索靜脈曲張、雙側(cè)睪丸鞘膜積液。告知目前雖然借助輔助生殖技術(shù)可能解決高齡男性的生育問題，但其遺傳安全問題不容忽視。雖然有文獻報道一些六七十歲的老年男性通過試管嬰兒助孕成功得子，但并不能為了所謂的“福氣”，而不考慮自身及子代的問題。患者妻子，35歲，2006年與前夫足月孕剖宮產(chǎn)1男孩，體健。平素月經(jīng)周期規(guī)則，一直想再生育。就診后評估卵巢功能尚可，雙側(cè)卵巢共計7個竇卵泡。由于男性年齡太大，反復建議夫婦雙方放棄助孕治療，夫婦雙方行遺傳咨詢后仍然堅持要求助孕治療?；谄淦拮幽挲g是35歲，生育權(quán)是公民的基本權(quán)利，醫(yī)生不能以任何理由拒絕為其實施助孕治療。在與夫婦雙方充分溝通、知情同意的情況下，確認該夫婦雙方均有強烈生育愿望，有足夠的經(jīng)濟能力做好撫育后代的準備后，筆者所在生殖醫(yī)學中心于2019年5月為該夫婦實施輔助生殖技術(shù)，予以拮抗劑方案促排，獲卵11枚，卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)受精(俗稱二代試管嬰兒)，因瘢痕子宮單胚胎移植，移植1枚卵裂期胚胎，未孕。凍存卵裂期胚胎1枚，冷凍囊胚2枚。2019年8月，自然周期解凍移植囊胚1枚，仍未孕。現(xiàn)夫妻雙方已放棄助孕治療。

2 高齡男性生育現(xiàn)狀

目前國內(nèi)外很多研究表明，男性生育年齡不斷推遲[1-3]。尤其是隨著二胎政策的開放，越來越多的高齡男性有再生育的需求，并且隨著婚育觀念的改變，“老夫少妻”的現(xiàn)象在不孕不育門診屢見不鮮。許多高齡男性通過輔助生殖技術(shù)“老來得子”的報道使得越來越多的高齡男性有再生育的沖動，在他們看來“老來得子”是福氣，是男性能力的體現(xiàn)。雖然高齡男性仍有生育能力，甚至是90歲的男性可能仍然有機會得子，但是隨著男性年齡的增加，睪丸功能下降，男性精液參數(shù)及精子功能明顯下降，妊娠等待時間明顯延長，雖然借助輔助生殖技術(shù)可能解決高齡男性的生育問題，但高齡男性助孕過程中其自身面臨的健康風險不容忽視，更不利于子代及配偶的健康。

3 高齡男性助孕存在的問題

3.1 對子代的風險

3.1.1 從子代生理健康角度分析

從子代生理健康角度講，高齡男性患者因為受時間和環(huán)境的綜合影響，精子發(fā)生過程中出現(xiàn)的遺傳學改變會增加子代罹患各種疾病的風險，如認知神經(jīng)疾病、常染色體顯性疾病、先天性疾病及神經(jīng)性失調(diào)、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等[4-5]。且高齡男性精子DNA碎片損傷嚴重，染色體非整倍體突變率增高，還可能存在表觀遺傳學變異，輔助生殖結(jié)局與適齡人相比明顯下降。本案例中，因男方嚴重弱精子癥不得不實施ICSI授精，而ICSI避開了人類生育的自然選擇過程，而非自然授精過程中精子的競爭性選擇，精子常常來源于有遺傳缺陷的男性不育患者，可能會增加子代出生缺陷的發(fā)生率。研究表明，試管嬰兒后代心血管系統(tǒng)疾病和有氧代謝紊亂風險升高，但臨床長期結(jié)局還不明確?，F(xiàn)今最年長的體外受精(in vitro fertilization，IVF)(俗稱一代試管嬰兒)后代不過剛剛40多歲，最年長的ICSI后代才20多歲，目前缺乏長期的隨訪研究結(jié)果。

3.1.2 從子代心理健康角度分析

從子代心理健康角度講，高齡患者所生育的后代在成長過程中也易于出現(xiàn)情感障礙、自閉癥等精神疾病[6]。若患者離世，孩子就要面臨單親家庭成長問題，孩子幼年時期喪失父母一方，其成年后罹患抑郁癥的風險會增加[7]。有研究顯示，青少年更希望自己出生時父親年齡不要超過35歲。孩子希望有較為年輕父親的主要原因是擔心過早失去父親。男性高齡助孕使得子女成年前父親還在世的幾率明顯降低。對于一個孩子來說，失去雙親中任何一方都是毀滅性的創(chuàng)傷，一個沒有父母陪伴的孩子在社會上會承擔更大的壓力。另外，當父親年齡太大，親子關(guān)系容易受到?jīng)_擊。人的壽命是有限的，歐盟統(tǒng)計局數(shù)據(jù)顯示，男性平均壽命為77.4歲。然而，為人父親僅僅是活著顯然是不夠的，一個人應該有足夠的能力照顧自己和孩子。為人父親需要體力和情感方面的支出，而年齡較大的父親很難滿足這一需求。本案例若助孕成功，作為一名70多歲的父親，在子代出生后不僅沒有精力陪伴其成長，同時這種異于常情的親子關(guān)系可能對子代造成更大的心理壓力，不利于子代的心理健康。

3.2 對配偶的風險

本案例中女性35歲，若輸卵管通暢，是可以通過自然方式受孕的，而因為男方重度弱精子癥、中度少精子癥、中度畸形精子癥不得不借助輔助生殖技術(shù)。首先，輔助生殖技術(shù)必須使用超生理劑量的促排卵藥物同時誘發(fā)多個卵泡發(fā)育，在治療過程中藥物注射引起的疼痛、取卵手術(shù)帶來的風險、卵巢過度刺激綜合征的風險以及精神情緒的應激都有可能給女性健康造成危險，且該女性已屬于高齡，雙側(cè)卵巢竇卵泡只有7個，隨時可能因卵巢反應不良、無卵子獲得或無可移植胚胎而取消助孕周期；其次，該女性行助孕治療即使成功，也屬于高齡孕產(chǎn)婦，高齡助孕成功率低，流產(chǎn)率、胎兒畸形率及產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率高，且該女性有剖宮產(chǎn)史，屬于瘢痕子宮，而瘢痕子宮妊娠有瘢痕妊娠、兇險性前置胎盤、子宮破裂等風險，嚴重者可威脅母兒生命；最后，隨著男性年齡增加，妻子自然流產(chǎn)率也會增加[8]，而試管嬰兒和自然妊娠相比，早產(chǎn)率也是增高的。在助孕過程中，女性不但要承受促排卵、取卵等助孕技術(shù)本身帶來的各種風險，還要承擔孕期并發(fā)癥、孕期自然流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。

4 倫理思考

鞏曉蕓等[9]探討了超高齡女性不孕患者助孕易引發(fā)的倫理問題。同時，《冷凍胚胎保存時限的中國專家共識》指出，女方年齡達到或超過52歲建議不再進行胚胎的冷凍保存、復蘇和臨床使用[10]。而對于實施輔助生殖技術(shù)治療的男性年齡，目前我國并無明確規(guī)定，生殖醫(yī)學分會及男科學分會也并無指南或共識對男性生育年齡做出限定，也沒有對高齡男性助孕患者是否應做胚胎植入前遺傳學診斷(preimplantation genetic diagnosis，PGD，俗稱第三代試管嬰兒)給出建議。人類輔助生殖技術(shù)只是治療不孕癥的一種醫(yī)療手段。為安全、有效、合理地實施該技術(shù)，保障個人、家庭以及后代的健康和利益，因此在給高齡男性患者助孕前應遵循相關(guān)倫理原則。

4.1 遵循有利于患者原則

本案例中該患者已70歲高齡，雖然其生育權(quán)受法律保護，助孕需求合理合法，醫(yī)生不能拒絕為其實施助孕治療，但其自身面臨的健康風險已不容忽視。雖然該患者目前身體健康，無高血壓、糖尿病等慢性疾病，且家庭經(jīng)濟條件允許其撫育下一代，但隨著年齡的增長，身體機能的逐漸衰退極易引發(fā)各種心腦血管、內(nèi)分泌代謝、腫瘤等疾病，在助孕過程中其出現(xiàn)健康風險的幾率增加，可能助孕尚未完成，其身體狀況出現(xiàn)某種重大問題甚至不幸離世。因此，在為高齡不育男性(尤其是60歲以上者)實施輔助生殖技術(shù)助孕前，要綜合考慮患者病理、生理、心理及社會因素，告知其輔助生殖技術(shù)的利弊及其可能帶來的風險，樹立以患者為中心的基本理念，考量患者的根本利益和安全，充分權(quán)衡患者的生育權(quán)與健康權(quán)，遵循有利于患者的原則。

4.2 遵循知情同意原則

由于高齡男性健康的不確定性、助孕的風險及不良妊娠結(jié)局明顯增加，生殖中心醫(yī)務人員在尊重患者生育權(quán)的同時，不僅要告知患者實施輔助生殖技術(shù)的必要性、實施程序、可能承受的醫(yī)療風險、高齡助孕的成功率、大致的總費用，還應充分告知實施助孕治療對自身、子代、配偶的影響，讓患者權(quán)衡利弊后再決定是否接受助孕治療。本案例中，因為女方年輕，夫妻雙方再生育愿望強烈，在患者充分知情同意的情況下，為其實施了助孕治療，但是一旦出生不健康的孩子，醫(yī)生有不可推卸的責任。生殖中心醫(yī)務人員應為患者進行個體化的風險評估及知情同意，對于60歲以上的高齡男性患者應盡可能勸導其放棄助孕治療。

4.3 遵循保護后代原則

生殖中心醫(yī)務人員不得對任何不符合倫理原則的夫婦實施輔助生殖技術(shù)。本案例中患者已70歲高齡，若助孕成功，子代很有可能在學齡前失去父親，這又違背有利于后代的倫理原則。因高齡男性生育會增加子代患某些疾病的風險，不利于子代的身體健康，同時也會給親子關(guān)系、子代的成長環(huán)境等造成不可忽視的影響，不利于子代的心理健康、成長和教育。因此，助孕前應對高齡男性患者子代的健康風險、成長環(huán)境、心理健康等進行充分評估與權(quán)衡利弊，在尊重其生育權(quán)的同時，也需遵循保護后代的原則，必要時可以拒絕為高齡患者提供助孕治療。

4.4 遵循倫理監(jiān)督原則

在實施人類輔助生殖技術(shù)過程中，不僅涉及技術(shù)抉擇，同時也涉及倫理抉擇。因此，在與該夫婦雙方充分溝通，確認該夫婦雙方均有強烈的生育愿望，有足夠的經(jīng)濟能力及精力做好撫育后代的準備后，應該就“該夫婦是否可以接受助孕治療”提交生殖醫(yī)學倫理委員會討論。生殖醫(yī)學倫理委員會應依據(jù)人類輔助生殖技術(shù)倫理原則對該夫婦是否可以接受助孕治療進行討論，充分發(fā)揮其倫理監(jiān)督的作用。當患者生育權(quán)與健康權(quán)出現(xiàn)矛盾時，應優(yōu)先考慮健康權(quán)；當生育權(quán)與子代、配偶利益發(fā)生沖突時，應以利益最優(yōu)化為原則，本著對子代負責、對配偶負責的原則指導醫(yī)務人員做出合理的選擇。

綜上所述，隨著人們生育觀念的改變和人類輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，越來越多的高齡男性患者有再生育需求。這一部分患者的生育權(quán)、健康權(quán)及子代和配偶的權(quán)益應得到生殖專家的重視。生殖中心醫(yī)務人員在給予患者助孕前，既要尊重高齡男性的生育權(quán)利，又要從有利于患者、有利于后代角度出發(fā)，加強知情同意及心理疏導，充分告知高齡男性生育給自身、配偶及后代帶來的風險，同時接受倫理委員會的監(jiān)督，嚴防技術(shù)濫用。