汪群智 宋昱晨 郭安

[摘要] 目的 評(píng)估誘導(dǎo)痰葡萄糖水平對(duì)穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者預(yù)后及病情嚴(yán)重程度的意義，為臨床早期識(shí)別、干預(yù)高危患者提供依據(jù)。 方法 選取2019年1～4月在金華市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診就診或出院后隨訪的穩(wěn)定期COPD患者200例作為研究對(duì)象，檢測(cè)其誘導(dǎo)痰葡萄糖水平，以檢測(cè)值的中位數(shù)746.5 μmol/L為界將所有患者分為誘導(dǎo)痰葡萄糖高水平組和低水平組，對(duì)所有患者隨訪12個(gè)月，統(tǒng)計(jì)隨訪期間的急性加重發(fā)生率、住院時(shí)間、死亡率、肺功能分級(jí)和CAT評(píng)分，最終共有183例患者完成隨診。采用ROC曲線研究誘導(dǎo)痰葡萄糖水平預(yù)測(cè)COPD急性加重和死亡風(fēng)險(xiǎn)的最佳值及相應(yīng)靈敏度和特異度。 結(jié)果 誘導(dǎo)痰葡萄糖高水平組COPD患者的急性加重發(fā)生率、死亡率顯著高于低水平組，住院時(shí)間長(zhǎng)于低水平組（P<0.05），肺功能低于低水平組，CAT評(píng)分高于低水平組（P<0.05）。誘導(dǎo)痰葡萄糖水平預(yù)測(cè)COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線下面積為0.880（95%可信區(qū)間：0.832，0.928），最佳截?cái)嘀禐?01.0 μmol/L時(shí)，靈敏度為72.1%，特異度為87.6%，Youden指數(shù)為0.60。誘導(dǎo)痰葡萄糖水平預(yù)測(cè)COPD死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線下面積為0.976（95%可信區(qū)間：0.952，1.000），最佳截?cái)嘀禐?31.8 μmol/L時(shí)，靈敏度為94.1%，特異度為84.3%，Youden指數(shù)為0.84。 結(jié)論 誘導(dǎo)痰葡萄糖水平可作為生物學(xué)指標(biāo)，用于評(píng)估穩(wěn)定期COPD患者預(yù)后及病情嚴(yán)重程度。

[關(guān)鍵詞] 誘導(dǎo)痰葡萄糖水平;慢性阻塞性肺疾病;預(yù)后;病情評(píng)估

[中圖分類號(hào)] R563? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）33-0005-04

[Abstract] Objective to evaluate the significance of induced sputum glucose level in assessing the prognosis and severity of patients with stable chronic obstructive pulmonary disease（COPD）， and to provide evidence for early clinical identification and intervention of high-risk patients. Methods A total of 200 patients with stable COPD who attended the Department of Respiratory Medicine of Jinhua People's Hospital or were followed up after discharge from January to April 2019 were selected as the research objects. The induced sputum glucose levels were detected. Taking the median of 746.5 μmol/L of the detected value as the boundary， all patients were divided into high-level induced sputum glucose group and low-level induced sputum glucose group. All patients were followed up for 12 months. The incidence of acute exacerbations， hospitalized time， mortality， the lung function level and the CAT score during the follow-up period were counted. In the end， a total of 183 patients completed the follow-up. The ROC curve was used to study the optimal value of induced sputum glucose level to predict the risk of acute exacerbation and death of COPD， as well as the corresponding sensitivity and specificity. Results The incidence of acute exacerbation and mortality of COPD patients in the high-level induced sputum glucose group were significantly higher than those in the low-level induced sputum glucose group， the hospitalized time was longer than that in the low-level induced sputum glucose group（P<0.05）. The lung function was lower than that in the low-level group， and the CAT score was higher than that in the low-level group（P<0.05）. The area under the ROC curve for the induced sputum glucose level to predict the risk of acute exacerbation of COPD was 0.880（95% confidence interval： 0.832， 0.928）， the best cut-off value was 701.0 μmol/L， with the sensitivity of 72.1%， the specificity of 87.6%， and Youden index of 0.60. The area under the ROC curve for the induced sputum glucose level to predict the risk of death from COPD was 0.976（95% confidence interval： 0.952， 1.000）， the best cut-off value was 831.8 μmol/L， with the sensitivity of 94.1%， the specificity of 84.3%， and Youden index of 0.84. Conclusion The induced sputum glucose level can be used as a biological indicator to evaluate the prognosis and severity of COPD patients in a stable phase.

[Key words] Induced sputum glucose level; Chronic obstructive pulmonary disease; Prognosis; Disease evaluation

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以氣流受限為特征的慢性肺部炎癥性疾病[1]，其易反復(fù)發(fā)生急性加重，有極高的發(fā)病率和死亡率，嚴(yán)重威脅人類生命健康[2]，故如臨床存在客觀的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，能提前評(píng)估COPD病情、預(yù)測(cè)COPD急性加重和死亡風(fēng)險(xiǎn)，則可提早發(fā)現(xiàn)高?；颊撸瑸榕R床早期干預(yù)提供依據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定期COPD患者誘導(dǎo)痰葡萄糖濃度明顯高于健康對(duì)照人群[3]，COPD患者誘導(dǎo)痰葡萄糖濃度與誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及炎癥介質(zhì)水平呈顯著相關(guān)性，誘導(dǎo)痰葡萄糖濃度越高，相關(guān)炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)及炎癥介質(zhì)越高，COPD急性加重發(fā)生率亦明顯升高[4]。基于此，本研究進(jìn)一步探討誘導(dǎo)痰葡萄糖濃度與COPD預(yù)后及病情嚴(yán)重程度的關(guān)系，為臨床早期發(fā)現(xiàn)高危患者提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1～4月在我院呼吸內(nèi)科就診及隨訪的穩(wěn)定期COPD患者200例作為研究對(duì)象，所有患者簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：COPD的診斷符合慢性阻塞性肺疾病指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并排除其他肺部疾病、支氣管舒張或激發(fā)試驗(yàn)陰性;病情均處于穩(wěn)定期（近2個(gè)月內(nèi)患者咳痰、呼吸困難等癥狀穩(wěn)定，近3個(gè)月內(nèi)未接受抗生素及全身性糖皮質(zhì)激素治療）。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：合并其他嚴(yán)重肺部疾病，如哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺癌、肺結(jié)核等;合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者（肺心病不包括在內(nèi)）、合并嚴(yán)重自身免疫系統(tǒng)疾病或使用免疫抑制劑者、不便交流的患者、孕婦及哺乳期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

對(duì)所有患者行誘導(dǎo)痰檢查，并予以肺功能檢查、CAT問(wèn)卷評(píng)分進(jìn)行病情評(píng)估，檢測(cè)所有患者誘導(dǎo)痰葡萄糖水平（將0.1% DTT與痰按4 mL∶1 g的比例混合，對(duì)混合物進(jìn)行攪拌和過(guò)濾，離心濾液，將上清液放在4℃環(huán)境下保存，采用VITALAB Selectra E全自動(dòng)生化儀進(jìn)行葡萄糖濃度檢測(cè)）。以檢測(cè)值的中位數(shù)為界，將所有患者分為誘導(dǎo)痰葡萄糖高水平組和誘導(dǎo)痰葡萄糖低水平組，所有患者繼續(xù)目前的治療，2019年5月開始對(duì)所有患者每月隨診1次，共隨訪1年，隨診期間如出現(xiàn)咳痰增多、氣促加重等情況，即刻回院接受病情評(píng)估及治療，最終共有183例患者完成隨診，17例失訪。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)所有患者隨訪期間的急性加重發(fā)生率、住院時(shí)間、死亡率、肺功能分級(jí)和CAT評(píng)分，并計(jì)算誘導(dǎo)痰葡萄糖水平預(yù)測(cè)COPD急性加重和死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線面積、最佳截?cái)嘀禃r(shí)的靈敏度、特異度及Youden指數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x±s）表示，經(jīng)數(shù)據(jù)變換后采用t′檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn);采用受試者工作特征曲線（ROC）研究誘導(dǎo)痰葡萄糖對(duì)預(yù)測(cè)COPD急性加重和死亡的最佳閾值，以及相應(yīng)的敏感度和特異度，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

取誘導(dǎo)痰葡萄糖水平中位數(shù)746.5 μmol/L將所有患者分為誘導(dǎo)痰葡萄糖高水平組（≥746.5 μmol/L）和誘導(dǎo)痰葡萄糖低水平組（<746.5 μmol/L）。誘導(dǎo)痰葡萄糖高水平組患者92例，其中男74例，女18例;平均年齡（73.3±15.1）歲。誘導(dǎo)痰葡萄糖低水平組患者91例，其中男73例，女18例;平均年齡（72.9±14.7）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.001、t=1.094，P=2.072、0.511），具有可比性。

2.2 兩組患者臨床事件及病情嚴(yán)重程度比較

誘導(dǎo)痰葡萄糖高水平組患者1年內(nèi)急性加重發(fā)生率、死亡率明顯高于低水平組，住院時(shí)間長(zhǎng)于低水平組;誘導(dǎo)痰葡萄糖高水平組患者肺功能更差，CAT評(píng)分明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 誘導(dǎo)痰葡萄糖水平預(yù)測(cè)COPD急性加重和死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

誘導(dǎo)痰葡萄糖水平預(yù)測(cè)COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線下面積為0.880（95%可信區(qū)間：0.832，0.928），最佳截?cái)嘀禐?01.0 μmol/L時(shí)靈敏度為72.1%，特異度為87.6%，Youden指數(shù)為0.60。見圖1。誘導(dǎo)痰葡萄糖水平預(yù)測(cè)COPD死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線下面積為0.976（95%可信區(qū)間：0.952，1.000），最佳截?cái)嘀禐?31.8 μmol/L時(shí)靈敏度為94.1%，特異度為84.3%，Youden指數(shù)為0.84。見圖2。

3討論

近年來(lái)，COPD發(fā)病率逐年升高，病情評(píng)估在COPD管理中的地位越來(lái)越重要，目前主要采用肺功能分級(jí)、呼吸困難指數(shù)分級(jí)、CAT評(píng)分等進(jìn)行綜合評(píng)估[6-7]，但這些指標(biāo)主觀性強(qiáng)，檢查結(jié)果與實(shí)際病情差異較大，不能準(zhǔn)確評(píng)估病情的真實(shí)情況[8]。一個(gè)理想的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估指標(biāo)應(yīng)客觀且檢測(cè)方便，并有助于量化疾病的嚴(yán)重程度、預(yù)測(cè)疾病預(yù)后等[9]。

目前已有一些學(xué)者對(duì)部分生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)COPD嚴(yán)重程度和預(yù)后的效果進(jìn)行研究，其中研究較多的有C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、和肽素、IL-6、IL-8等，但這些生物標(biāo)志物在不同研究中出現(xiàn)較大的變異，其特異性和敏感性較差[10-12]。因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者仍在尋找特異性和敏感性較強(qiáng)的生物標(biāo)志物用以評(píng)估COPD病情嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)COPD急性加重和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，健康人群中誘導(dǎo)痰葡萄糖濃度比血糖濃度大約低12倍[13]。在過(guò)去的50年中，人們認(rèn)識(shí)到葡萄糖穿過(guò)肺上皮屏障，被肺上皮細(xì)胞運(yùn)輸并存在于氣道表面液體中，但氣道表面液體葡萄糖與肺防御機(jī)制的關(guān)系并沒有被認(rèn)識(shí)。最近幾年，相關(guān)研究逐漸揭示氣道表面液體葡萄糖濃度與肺部細(xì)菌感染的關(guān)系[14]。研究發(fā)現(xiàn)，氣道表面液體葡萄糖濃度升高，能使將葡萄糖作為碳源的細(xì)菌發(fā)生增殖，包括金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和部分革蘭陰性菌，高濃度的氣道表面液體葡萄糖濃度能夠促進(jìn)其生長(zhǎng)[15-16]。在動(dòng)物模型中已明確氣道葡萄糖濃度增加和細(xì)菌定植之間的關(guān)系[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，重癥監(jiān)護(hù)患者氣道表面液體葡萄糖濃度升高更容易發(fā)生呼吸道感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），患有糖尿病的COPD患者痰培養(yǎng)出革蘭陰性菌的概率明顯升高[18]。在動(dòng)物模型中，降糖藥二甲雙胍和達(dá)格列嗪降低氣道葡萄糖濃度并抑制金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的生長(zhǎng)[19]。低氣道葡萄糖濃度對(duì)氣道防御感染做出重要貢獻(xiàn)。因此，維持低水平的氣道表面液體葡萄糖濃度是維持氣道無(wú)菌性的關(guān)鍵。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)痰葡萄糖濃度與COPD患者肺部細(xì)菌感染的關(guān)系非常密切[16]，Mallia等[20]發(fā)現(xiàn)COPD患者誘導(dǎo)痰葡萄糖濃度與誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及炎癥介質(zhì)如IL-6、IL-8、TNF-α的水平顯著相關(guān)，痰液葡萄糖濃度越高、GOLD分級(jí)越高、FEV1越低，顯示痰液葡萄糖濃度與COPD嚴(yán)重程度存在一定相關(guān)性。

本研究顯示，誘導(dǎo)痰葡萄糖高水平組COPD患者急性加重發(fā)生率、死亡率均顯著高于低水平組患者，且需要的住院時(shí)間亦顯著延長(zhǎng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)痰葡萄糖高水平組COPD患者有更差的肺功能及更高的CAT評(píng)分，即誘導(dǎo)痰葡萄糖水平與COPD患者病情嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，可作為生物標(biāo)志物以評(píng)估COPD患者的病情嚴(yán)重程度。

本研究的ROC曲線分析顯示，誘導(dǎo)痰葡萄糖水平預(yù)測(cè)穩(wěn)定期COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)的最佳閾值為701 μmol/L，靈敏度為72.1%，特異度為87.6%;而預(yù)測(cè)穩(wěn)定期COPD死亡風(fēng)險(xiǎn)的最佳閾值為831.8 μmol/L，靈敏度為94.1%，特異度為84.3%。即誘導(dǎo)痰葡萄糖水平對(duì)預(yù)測(cè)穩(wěn)定期COPD急性加重和死亡風(fēng)險(xiǎn)均有較高的靈敏度和特異度，可以作為臨床判斷COPD患者預(yù)后并早期發(fā)現(xiàn)急性加重和死亡高風(fēng)險(xiǎn)患者的量化指標(biāo)，從而提前干預(yù)、改善預(yù)后。

綜上所述，誘導(dǎo)痰葡萄糖水平可作為判斷穩(wěn)定期COPD患者預(yù)后及病情嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物，其靈敏度和特異度均較為理想。但本研究的病例數(shù)量不多、隨訪時(shí)間不長(zhǎng)，可能對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性存在一定影響，今后需擴(kuò)大樣本量并進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，對(duì)這一結(jié)果加以證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Singh D，Agusti A，Anzueto A，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive lung disease：The GOLD science committee report 2019[J].Eur Respir J，2019，53（5）：567-571.

[2] Bove DG，Lavesen M，Lindegaard B.Characteristics and health related quality of life in a population with advanced chronic obstructive pulmonary disease，A cross-sectional study[J].BMC Palliat Care，2020，19（1）：84.

[3] Helassa N，Garnett JP，F(xiàn)arrant M，et al.A novel fluorescent sensor protein for detecting changes in airway surface liquid glucose concentration[J].Biochem J，2014，464（2）：213-220.

[4] Favia M，de Bari L，Lassandro R，et al.Modulation of glucose-related metabolic pathways controls glucose level in airway surface liquid and fight oxidative stress in cystic fibrosis cells[J].J Bioenerg Biomembr，2019，51（3）：203-218.

[5] Lee SH，Lee H，Kim YS.Predictors of low-level disease-specific knowledge in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2020， 15：1103-1110.

[6] Patel AR，Patel AR，Singh S，et al.Global initiative for chronic obstructive lung disease：The changes made[J].Cureus，2019，11（6）：e4985.

[7] Jang JG，Kim JS，Chung JH，et al.Comprehensive effects of organized education for patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2019，14：2603-2609.