叢小明 孫西釗

當(dāng)前泌尿系統(tǒng)結(jié)石已成為全人類的公共健康問(wèn)題。過(guò)去在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家，兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石較少見(jiàn)，在美國(guó)其發(fā)病率僅為成人的1%～2%，但自上個(gè)世紀(jì)以來(lái)，兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石的發(fā)病率增長(zhǎng)了近5倍［1］。近年來(lái)我國(guó)兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石的臨床研究也越來(lái)越多，特別是新疆兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石問(wèn)題。據(jù)報(bào)道，在喀什地區(qū)住院的泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者中兒童的占比甚至超過(guò)成人［2］。誠(chéng)然，當(dāng)前在兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石的微創(chuàng)治療方面取得了矚目的成就，但兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石的預(yù)防性治療卻面臨諸多困境［3，4］。據(jù)報(bào)道，兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石3年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%，遠(yuǎn)高于成人［5］。目前，兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石的病因涉及代謝、遺傳、解剖、飲食、環(huán)境以及感染等多個(gè)因素，但其主要病因是代謝紊亂［6］。歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（European Association of Urologists，EAU）和美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)（American Urological Association，AUA）等指南均將兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石作為高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)石，推薦進(jìn)行全面性代謝評(píng)估，為及早防治提供幫助［7-9］。國(guó)內(nèi)只有少數(shù)幾家醫(yī)院在開(kāi)展這項(xiàng)工作，其原因很多，臨床醫(yī)生對(duì)代謝評(píng)估缺乏較深刻的認(rèn)識(shí)是重要原因之一。對(duì)此，本文結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外指南和研究進(jìn)展，就兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石代謝評(píng)估的基本內(nèi)容和重點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行回顧和分析。

一、評(píng)估內(nèi)容

由于絕大多數(shù)結(jié)石的形成與代謝紊亂有關(guān)，因此可以通過(guò)代謝評(píng)估篩查病因，從而為個(gè)體化預(yù)防提供依據(jù)。代謝評(píng)估按復(fù)雜程度分為簡(jiǎn)化式評(píng)估和全面性評(píng)估［7-11］。簡(jiǎn)化式評(píng)估包括血清學(xué)檢查、尿液檢查和結(jié)石成分分析，主要針對(duì)初發(fā)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低的患者。全面性評(píng)估是在簡(jiǎn)化式評(píng)估的基礎(chǔ)上加上24 h尿液代謝檢查。兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石具有發(fā)病早和復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，屬于高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)石，因此非常有必要對(duì)結(jié)石患兒進(jìn)行全面性代謝評(píng)估。

患兒血清學(xué)檢查項(xiàng)目包括肌酐、鈉、鉀、氯、鈣、白蛋白、尿酸以及碳酸氫鹽。存在高血鈣時(shí)，需檢查甲狀旁腺激素，以排除原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；存在偏低血鈣或高甲狀旁腺激素時(shí)，需檢查25-羥維生素D，以排除鈣攝入量不足。尿液檢查項(xiàng)目包括白細(xì)胞、紅細(xì)胞、亞硝酸鹽、蛋白、尿比重、pH值以及細(xì)菌培養(yǎng)。存在蛋白尿時(shí)，行尿β2-微球蛋白檢查有助于排除Dent病。另外，兒童胱氨酸結(jié)石比例較高，硝普鈉試驗(yàn)可用于篩查胱氨酸尿癥。臨床上只要取得結(jié)石標(biāo)本，就必須進(jìn)行結(jié)石成分分析。紅外光譜法和X線衍射法是目前最常用的和比較準(zhǔn)確的結(jié)石成分分析方法。常見(jiàn)結(jié)石成分包括草酸鈣、磷酸鈣、磷酸鎂銨、胱氨酸、尿酸氫銨及尿酸［12］。24 h尿液代謝檢查項(xiàng)目包括尿量、肌酐、鈣、鈉、鉀、草酸、枸櫞酸、尿酸、鎂以及胱氨酸。

病史詢問(wèn)和影像學(xué)檢查對(duì)明確泌尿系統(tǒng)結(jié)石的病因診斷也有重要提示作用。病史主要包括用藥史和飲食營(yíng)養(yǎng)狀況。藥物相關(guān)性結(jié)石較少見(jiàn)，但有相當(dāng)多的藥物可引發(fā)結(jié)石，比如近年來(lái)報(bào)道較多的頭孢曲松結(jié)石［13］。飲食詢問(wèn)的重點(diǎn)是水、鈉、草酸及蛋白攝入量以及維生素（C，D）和鈣等礦物鹽的補(bǔ)充情況。治療癲癇患兒的生酮飲食可引發(fā)結(jié)石。此外，我國(guó)兒童的乳糖不耐受發(fā)生率高，國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道嬰幼兒因乳糖不耐受引發(fā)的結(jié)石［14］。因此，對(duì)于泌尿系統(tǒng)結(jié)石患兒，特別是伴有長(zhǎng)期腹瀉者，需考慮乳糖不耐受引發(fā)結(jié)石的可能。就影像學(xué)檢查而言，普通X線可透過(guò)的陰性結(jié)石通常是尿酸結(jié)石。B超、腹部X線平片及CT檢查可發(fā)現(xiàn)少數(shù)結(jié)石患兒伴有腎鈣質(zhì)沉著，兒童腎鈣質(zhì)沉著需考慮遠(yuǎn)端腎小管酸中毒、Dent病及原發(fā)性高草酸尿癥等腎小管疾病可能［15，16］。

二、結(jié)石成分分析

結(jié)石成分分析是全面性代謝評(píng)估的基礎(chǔ)。根據(jù)結(jié)石成分結(jié)果可提供一般性的預(yù)防措施，為選擇性溶石方法提供依據(jù)，以及縮小代謝評(píng)估范圍［10，17］。

兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石的成分類型與成人相似，最常見(jiàn)的成分仍是草酸鈣，其次是磷酸鈣。當(dāng)然，年齡、性別以及地域會(huì)影響兒童結(jié)石成分的組成［12］。草酸鈣結(jié)石主要分為一水草酸鈣和二水草酸鈣結(jié)石，前者傾向于高草酸尿代謝異常，后者更傾向于高鈣尿代謝異常。磷酸鈣結(jié)石需考慮遠(yuǎn)端腎小管酸中毒和尿路解脲酶菌感染等病因。絕大多數(shù)磷酸鈣結(jié)石是碳酸磷灰石成分，透鈣磷石是一種少見(jiàn)成分類型。透鈣磷石結(jié)石的形成往往需要較高的尿鈣和尿磷濃度以及相對(duì)酸性的尿pH值（6．5～7．2），并且與尿路解脲酶菌感染無(wú)關(guān)。非含鈣結(jié)石成分對(duì)病因診斷的價(jià)值更大，比如胱氨酸結(jié)石、黃嘌呤結(jié)石、2，8-二羥腺嘌呤結(jié)石、磷酸鎂銨結(jié)石以及含藥物成分結(jié)石可直接推斷出病因。

目前，隨著國(guó)內(nèi)研制的結(jié)石紅外光譜智能分析系統(tǒng)大量投放市場(chǎng)，我國(guó)臨床對(duì)結(jié)石樣本的成分分析也隨之普及。針對(duì)結(jié)石成分分析，需要注意以下幾點(diǎn)：①臨床上至少50%以上結(jié)石包含2種或以上成分，對(duì)于混合結(jié)石成分，需要確定結(jié)石的主要成分和關(guān)鍵成分。②結(jié)石成分分析的對(duì)象通常是碎石標(biāo)本。據(jù)報(bào)道，針對(duì)同一結(jié)石但不同的碎石標(biāo)本的2次分析，發(fā)現(xiàn)約21%的結(jié)石成分結(jié)果明顯不同［18］。因此，在可能的情況下，可以對(duì)多個(gè)碎石標(biāo)本混合研磨分析，對(duì)結(jié)石成分結(jié)果的判斷還要結(jié)合CT值。③由于復(fù)發(fā)結(jié)石的成分相比初發(fā)結(jié)石可能會(huì)發(fā)生變化，因此復(fù)發(fā)結(jié)石仍需要作出成分分析。

三、24 h尿液代謝檢查

兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石的代謝風(fēng)險(xiǎn)因素包括低尿量、高鈣尿、高草酸尿、低枸櫞酸尿、胱氨酸尿及高尿酸尿［1，6，19］。通過(guò)24 h尿液代謝檢查，可進(jìn)一步明確這些代謝風(fēng)險(xiǎn)因素，并可結(jié)合病史和其他代謝評(píng)估檢查的結(jié)果，對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)因素背后可能的病因行進(jìn)一步分析。

高鈣尿是草酸鈣和磷酸鈣結(jié)石患兒常見(jiàn)的代謝風(fēng)險(xiǎn)因素，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為＞4 mg／（kg·d），特發(fā)性高鈣尿是最常見(jiàn)的類型，其血鈣正常，病因不明，發(fā)病機(jī)制可能與腸道鈣吸收增強(qiáng)、骨鈣質(zhì)丟失及腎鈣漏有關(guān)［1，6，19］。血鈣正常的高鈣尿也可見(jiàn)于遠(yuǎn)端腎小管酸中毒、Dent病、Bartter綜合征、家族性低鎂血癥高鈣尿癥伴腎鈣質(zhì)沉著、高鹽高蛋白飲食及利尿劑使用等病因。高血鈣的高鈣尿需考慮原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、長(zhǎng)期制動(dòng)、維生素D中毒及類肉瘤病等。低血鈣的高鈣尿需考慮甲狀腺功能減退和常染色體顯性低鈣血癥高鈣尿癥。

高草酸尿是草酸鈣結(jié)石患兒常見(jiàn)的代謝風(fēng)險(xiǎn)因素，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為＞50 mg／（d·1．73 m2）［1，6，19］。高草酸尿分為原發(fā)性、腸源性及食源性3種類型。原發(fā)性高草酸尿是一種肝酶缺乏導(dǎo)致內(nèi)源性草酸合成增加的常染色體隱性遺傳病。根據(jù)AGXT、GRHPR及HOGA1基因的缺陷，原發(fā)性高草酸尿相應(yīng)分為Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ型。腸源性高草酸尿多與患兒存在炎癥性腸病、慢性腹瀉及腸道菌群失調(diào)有關(guān)。攝入過(guò)多的高草酸食物或維生素C會(huì)導(dǎo)致食源性高草酸尿。此外，限鈣或低鈣飲食，使得食物中的草酸離子在腸道中缺少鈣離子絡(luò)合而被過(guò)多吸收，也會(huì)增加尿液草酸的排泄。

低枸櫞酸尿是含鈣結(jié)石患兒的較常見(jiàn)代謝風(fēng)險(xiǎn)因素，特別是在土耳其等國(guó)家［1，6，19］。低枸櫞酸尿采用枸櫞酸／肌酐比值作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，男性為＜180 mg／（g·d），女性為＜300 mg／（g·d）。低枸櫞酸尿的原因主要見(jiàn)于代謝性酸中毒、鉀丟失、生酮飲食及尿路感染等。遠(yuǎn)端腎小管酸中毒的典型特征包括低鉀血癥、代謝性酸中毒及低枸櫞酸尿。

胱氨酸尿是一種常染色體隱性遺傳性疾病，目前已確定2個(gè)基因與此病有關(guān)，分別是SLC3A1和SLC7A9［6，19］。由于胱氨酸溶解性差，臨床上大約25%的胱氨酸尿患兒會(huì)發(fā)生結(jié)石，胱氨酸尿的診斷標(biāo)準(zhǔn)為＞75 mg／（d·1．73 m2）。胱氨酸尿患兒具有顯著的基因及表型異質(zhì)性，目前國(guó)際胱氨酸尿協(xié)會(huì)根據(jù)缺陷基因，將胱氨酸尿分為3型：A型（SLC3A1基因致病突變）、B型（SLC7A9基因致病突變）及AB型（SLC3A1和SLC7A9基因致病突變）。該病純合體胱氨酸排泄水平最高。

高尿酸尿是尿酸和尿酸氫銨結(jié)石患兒的代謝風(fēng)險(xiǎn)因素，但是否為草酸鈣結(jié)石患兒的代謝風(fēng)險(xiǎn)因素尚待明確［1，6，19］。高尿酸尿的診斷標(biāo)準(zhǔn)為尿酸＞815 mg／（d·1．73 m2）。兒童高尿酸尿的病因包括嘌呤飲食攝入過(guò)多、次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶缺乏、磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增強(qiáng)、糖原貯積病、腎性低尿酸血癥、骨髓增殖性疾病以及使用丙磺舒、甘露醇等藥物。由于尿酸的溶解度具有很強(qiáng)的pH值依賴性，在偏酸尿pH值條件下，尿酸易結(jié)晶形成尿酸結(jié)石；在偏堿性尿pH值條件下，尿酸易與銨結(jié)合形成尿酸氫銨結(jié)石，因此，在對(duì)尿酸和尿酸氫銨結(jié)石患兒的尿液代謝檢測(cè)中，需非常重視尿pH值因素［20］。

我國(guó)只有少數(shù)幾家醫(yī)院在開(kāi)展24 h尿液代謝檢查。針對(duì)24 h尿液代謝檢查，需要注意以下幾點(diǎn)：①24 h尿液代謝檢查要根據(jù)結(jié)石成分而選擇相應(yīng)的檢查指標(biāo)，以避免不必要的檢查和分析。②24 h尿液代謝檢查要選擇合適的時(shí)機(jī)。理論上，推薦患兒在日常飲食狀態(tài)以及無(wú)石狀態(tài)后至少3周進(jìn)行首次的24 h尿液代謝檢查［7］。檢查前，停用并非過(guò)去長(zhǎng)期使用且明顯影響尿液成石鹽排泄和pH值的藥物1周左右。對(duì)住院患兒，特別是患兒存在明顯輸尿管和（或）腎臟集合系統(tǒng)梗阻、疼痛和（或）感染、以及輸液治療的情況，進(jìn)行24 h尿液代謝檢查是非常不合適的。③24 h尿液采集和保存過(guò)程可影響其結(jié)果，一旦尿液采集完成，用于分析鈣、草酸、枸櫞酸等指標(biāo)的尿液必須鹽酸酸化保存，而用于分析尿酸的尿液必須疊氮化鈉堿化保存［21］。④對(duì)不能采集24 h尿液的嬰幼兒，可用隨機(jī)單次尿液代謝檢查替代。單次尿代謝異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用檢查指標(biāo)／肌酐比值作為標(biāo)準(zhǔn)，該比值標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)與年齡強(qiáng)相關(guān)的變化值［1，6，19］。

四、基因檢測(cè)

一般認(rèn)為，少數(shù)兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石的形成與單基因突變有關(guān)。但最近有研究利用高通量測(cè)序技術(shù)分析30個(gè)已知的與結(jié)石形成有關(guān)的單基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兒童結(jié)石的單基因致病突變檢出率高達(dá)21%［22］。盡管該研究的結(jié)果存在樣本人群選擇性偏倚的問(wèn)題，但如此高的單基因致病突變檢出率還是超出了人們的預(yù)期。因此，基因檢測(cè)在未來(lái)兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石病因診斷中的作用可能會(huì)越來(lái)越重要，國(guó)內(nèi)也有醫(yī)院正在開(kāi)展這項(xiàng)工作。

嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，基因檢測(cè)不屬于代謝評(píng)估范疇，國(guó)內(nèi)外指南也沒(méi)有推薦基因檢測(cè)分析結(jié)石病因。但就病因診斷而言，代謝評(píng)估應(yīng)是基因檢測(cè)的前提，而基因檢測(cè)又是代謝評(píng)估的補(bǔ)充。胱氨酸結(jié)石、黃嘌呤結(jié)石以及2，8-二羥腺嘌呤結(jié)石成分可以直接判斷單基因結(jié)石病。患兒存在父母近親結(jié)婚、結(jié)石多發(fā)及頻繁、骨代謝病、腎鈣質(zhì)沉著腎衰竭及一些難以解釋的異常生化結(jié)果等情況時(shí)，需懷疑單基因結(jié)石?。?3］。目前，不少學(xué)者已基于尿液代謝異常的臨床表型對(duì)結(jié)石相關(guān)的單基因進(jìn)行了分類總結(jié)［24］。

在過(guò)去采用第一代基因測(cè)序技術(shù)時(shí)，臨床醫(yī)生需就尿液代謝異常等臨床表型確定可疑致病基因，然后逐一測(cè)序鑒定，工作量巨大且效率低下。新興的高通量測(cè)序技術(shù)，突破了傳統(tǒng)方法的效率瓶頸，雖可對(duì)全外顯子或全基因組測(cè)序，但獲得大量序列變異數(shù)據(jù)的同時(shí)，鑒別變異是否為致病突變，不僅需要大量數(shù)據(jù)庫(kù)信息對(duì)比，還需結(jié)合患兒的臨床表型以及家系樣本，避免出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。需要注意的是，由于高通量測(cè)序的市場(chǎng)價(jià)格明顯下降，目前臨床上存在對(duì)結(jié)石患兒末進(jìn)行代謝評(píng)估，醫(yī)生首先采取高通量測(cè)序篩查單基因結(jié)石病的情況，這是非常不合適的。

五、隨訪

隨訪同樣是兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石代謝評(píng)估的重要環(huán)節(jié)，但也是容易忽視的環(huán)節(jié)［25］。隨訪內(nèi)容主要包括24 h尿液代謝檢查和影像學(xué)檢查。一般建議在開(kāi)始針對(duì)性飲食調(diào)整和（或）藥物治療后，3～4個(gè)月就要復(fù)查24 h尿液代謝檢查，以評(píng)估預(yù)防措施在改善尿液代謝異常因素方面的有效性、不良反應(yīng)以及患兒的依從性。此后每6個(gè)月隨訪1次。如果所采取的預(yù)防措施效果欠佳，就要調(diào)整干預(yù)方案，并考慮重新對(duì)結(jié)石成分進(jìn)行分析。影像學(xué)檢查主要是評(píng)估結(jié)石有無(wú)復(fù)發(fā)或形成活躍程度，在無(wú)結(jié)石殘留的情況下，建議每年復(fù)查1次。如果結(jié)石無(wú)復(fù)發(fā)或形成不活躍，后續(xù)可考慮停止24 h尿液代謝的隨訪檢查。

代謝評(píng)估是診斷泌尿系統(tǒng)結(jié)石病因的金標(biāo)準(zhǔn)。兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石的主要病因是代謝紊亂，具有發(fā)病早和復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，因此非常有必要對(duì)泌尿系統(tǒng)結(jié)石患兒行代謝評(píng)估。目前國(guó)內(nèi)外指南和研究報(bào)道主要針對(duì)成人結(jié)石人群，因此在對(duì)結(jié)石患兒行代謝評(píng)估時(shí)，不可避免地會(huì)采用針對(duì)成人結(jié)石的觀點(diǎn)和概念，但需牢記兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石人群的特殊性和差異性。由于代謝評(píng)估體系涉及一系列檢查，結(jié)果解析又涉及眾多學(xué)科或亞?？?，特別是內(nèi)科知識(shí)，泌尿外科醫(yī)生通常并不適應(yīng)，因此在遇到復(fù)雜結(jié)果解析時(shí)，泌尿外科醫(yī)生可與兒科和腎內(nèi)科等學(xué)科醫(yī)生開(kāi)展合作。盡管兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石的發(fā)病率低于成人，但考慮到我國(guó)人口基數(shù)，實(shí)際結(jié)石患兒數(shù)量眾多，因此，有條件的結(jié)石?？坪蛢和t(yī)院應(yīng)盡早開(kāi)展這項(xiàng)臨床工作，并通過(guò)學(xué)術(shù)交流以及多中心合作研究來(lái)推動(dòng)我國(guó)兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石的防治水平。