顏朗, 嚴(yán)俊, 何天時

肝切除和肝移植仍然是最常用的治療方法,但患者術(shù)后的遠(yuǎn)期生存情況仍然令人沮喪。因此,尋找簡單可靠的預(yù)測肝癌生存預(yù)后的方法,對指導(dǎo)肝癌患者的治療和減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。甲胎蛋白(AFP)是診斷肝癌的常用指標(biāo),但約40%的早期和15%～30%的晚期肝癌患者的AFP為陰性[1]。血清堿性磷酸酶(ALP)和乳酸脫氫酶(LDH)是常用的血液學(xué)檢測指標(biāo)之一。ALP作為多種異構(gòu)體,存在于人體多個組織器官內(nèi),主要位于肝臟、膽管及骨骼,可以預(yù)測腫瘤患者的生存預(yù)后[2];LDH是一種與無氧糖酵解相關(guān)的代謝酶,也可以監(jiān)測腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[3]。李金鵬等[4]提出血清LDH可以預(yù)測肝癌介入治療后的臨床效果,與患者的疾病進(jìn)展時間(TTP)和總生存時間(OS)密切相關(guān)。而目前關(guān)于血清ALP和LDH水平對肝癌患者預(yù)后影響的研究較少。本研究旨在探討血清ALP和LDH變化對肝癌患者預(yù)后的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取重慶三峽中心醫(yī)院2010年1月至2013年12月收治的行肝癌切除術(shù)的195例患者的資料,其中男118例,女77例;年齡30～72(53.7±0.2)歲;TNM分期Ⅰ～Ⅱ期104例,Ⅲ期91例。納入標(biāo)準(zhǔn):① 病理證實(shí)為可切除的原發(fā)性肝癌;② 術(shù)前未接受介入治療、放化療等其他治療方式;③ 為肝癌切除術(shù)的初始治療;④ 肝功能Child-Pugh分級為A或B級;⑤ 患者一般狀態(tài)良好;⑥ 臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):① 合并其他惡性腫瘤;② 腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或肝功能Child-Pugh分級為C級;③ 肝癌分期為Ⅳ期;④ 合并血液系統(tǒng)疾病、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病;⑤ 后續(xù)失訪或數(shù)據(jù)不完整。根據(jù)術(shù)后2周檢測的生化指標(biāo),將ALP分為正常組(≤140 U/L,92例)和高水平組(>140 U/L,103例);將LDH分為正常組(≤250 U/L,88例)和高水平組(>250 U/L,107例)。

1.2 資料收集 完整收集195例行肝癌切除術(shù)患者的臨床病理資料,包括年齡、性別、腫瘤分化、腫瘤分期、腫瘤直徑等。記錄肝癌切除術(shù)后2周檢測的ALP、LDH值。

1.3 隨訪 術(shù)后采用電話和門診復(fù)查的方式對195例肝癌患者進(jìn)行為期60個月的隨訪,所有患者在手術(shù)后1、3和6個月定期復(fù)查,前3年每3個月1次,此后每6個月1次,每次復(fù)查時進(jìn)行基本體格檢查,血常規(guī)、肝功能檢查和AFP水平檢測等,隨訪截至2018年10月。記錄患者的總生存時間(OS)和無進(jìn)展生存時間(PFS)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件,計數(shù)資料以例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用多因素Cox比例風(fēng)險模型對患者預(yù)后的影響因素進(jìn)行分析;應(yīng)用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線,比較采用Log-rank檢驗(yàn);P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ALP正常組與高水平組的臨床病理資料比較

ALP高水平組腫瘤直徑>5 cm、AST>35 U/L、Ⅲ期、中低分化患者的比例及腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高于ALP正常組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 ALP正常組與高水平組的臨床病理資料比較 [例(%)]

2.2 LDH正常組與高水平組的臨床病理資料比較LDH高水平組腫瘤直徑>5 cm、AST>35 U/L、Ⅲ期及中低分化患者的比例及腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高于LDH正常組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 LDH正常組與高水平組的臨床病理資料比較 [例(%)]

2.3 生存分析 隨訪60個月,ALP正常組的生存率為54.4%,高于高水平組(33.1%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.014);LDH正常組的生存率為58.5%,高于高水平組(30.0%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.015),見圖1、2。

圖1 ALP正常組與高水平組肝癌患者的生存曲線

圖2 LDH正常組與高水平組肝癌患者的生存曲線

2.4 影響肝癌患者生存預(yù)后的多因素Cox回歸分析 腫瘤直徑>5 cm、TNM分期Ⅲ期、AST>35 U/L、ALP>140 U/L、LDH>250 U/L、腫瘤分化程度低是影響肝癌患者術(shù)后生存預(yù)后的危險因素，見表3。

表3 影響原發(fā)性肝癌患者生存預(yù)后的多因素Cox回歸分析

3 討論

全球每年新發(fā)肝癌病例的50%以上在中國,雖然治療取得了長足的進(jìn)步,但術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致治療失敗和患者死亡的最主要原因[4]。原發(fā)性肝癌腫瘤的直徑、分化、分期、是否復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或侵犯血管都是影響肝癌患者生存預(yù)后的重要因素,尋找檢測簡單且特異性高的方法來預(yù)測肝癌患者的生存預(yù)后成為目前迫切需要解決的問題。ALP作為一種水解酶,可使包括核苷酸、病原體的相關(guān)分子去磷酸化[5]。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核中的ALP可能與細(xì)胞增殖有關(guān)[4]。LDH作為無氧糖酵解的關(guān)鍵酶,受PI3K/Akt/mTOR通路、c-Myc致癌轉(zhuǎn)錄因子以及腫瘤缺氧的調(diào)控[6]。LDH不僅參與腫瘤起始,而且在腫瘤進(jìn)展過程中起重要作用。研究表明LDH是多種惡性腫瘤的預(yù)后標(biāo)志物,包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、淋巴瘤、黑素瘤、腎細(xì)胞癌和生殖細(xì)胞腫瘤[3]。本研究發(fā)現(xiàn)ALP、LDH高水平組的生存率顯著低于正常組,血清ALP、LDH高水平是影響原發(fā)性肝癌患者生存預(yù)后的危險因素;且高水平組患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較正常組高,說明血清ALP、LDH的升高對肝癌患者術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有一定的預(yù)測價值。多因素回歸分析結(jié)果顯示:腫瘤直徑、分期、分化及術(shù)后血清ALP、LDH值都是影響肝癌術(shù)后生存率的重要因素,與Wu等[7]報道的一致。

雖然有關(guān)ALP預(yù)測肝癌患者生存預(yù)后的報道較少,但有研究表明:多種惡性腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時其血清ALP值顯著升高[8-11]。因此,ALP水平的升高可能反映了腫瘤負(fù)擔(dān)過重或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,從而導(dǎo)致預(yù)后不良。還有研究證實(shí)血清ALP可以預(yù)測乳腺癌肝轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移[11-13]。ALP主要分布在毛細(xì)膽管,因此ALP升高在肝臟中不僅與膽汁淤積或肝炎有關(guān),也與癌癥細(xì)胞增殖及促進(jìn)機(jī)制有關(guān)。在正常生理狀態(tài)下,血清LDH含量較低,但在腫瘤等病理狀態(tài)下,LDH將大量釋放入血致使血中LDH大大增加,因此LDH可反映腫瘤負(fù)荷大小,對腫瘤治療后的療效評估和預(yù)后評價具有重要意義[4];有研究表明不同類型的腫瘤患者血清LDH升高與患者的不良生存預(yù)后相關(guān)[4]。Koukourakis等[14]報道血清LDH升高與結(jié)腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的密切相關(guān),是預(yù)測其預(yù)后的重要因素。Kohles等[15]研究發(fā)現(xiàn)血清LDH值能預(yù)測肝動脈栓塞化療(TACE)治療術(shù)后肝癌患者的生存預(yù)后。

綜上所述,血清ALP和LDH高水平是影響肝癌患者行肝癌切除術(shù)后生存預(yù)后的危險因素,且對腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移也有一定的參考價值。