胡鵬, 朱小鵬

胃癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的消化道常見惡性腫瘤之一,我國的胃癌患者人數(shù)約占全球胃癌總數(shù)的42%,病死率同樣較高[1]。臨床中多數(shù)胃癌患者就診時(shí)已發(fā)展至晚期,此時(shí)的治療以手術(shù)切除為主,并輔助化學(xué)治療[2]。一線化療由于采用以含鉑類藥物為主的多種抗腫瘤藥物的聯(lián)合治療,控制腫瘤效果顯著,能有效延長患者的生存時(shí)間,但是由于一線化療的周期較長,患者難免會(huì)產(chǎn)生耐藥性,從而增加了不良反應(yīng)發(fā)生率,導(dǎo)致患者轉(zhuǎn)為二線化療[3-4]。但是由于晚期胃癌患者病情復(fù)雜多樣,身體素質(zhì)強(qiáng)弱不等,部分患者經(jīng)一線及二線化療后無顯著效果,因此尋找有效的治療方式延長患者的生存期一直都是臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)[5-6]。阿帕替尼是一種新型的靶向藥物,能抑制小分子血管內(nèi)皮生長因子的形成,抗腫瘤效果顯著,該藥具有顯著的靶向性、較高的安全性及良好的耐受性[7-8]。有研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼在化療失敗的晚期胃癌患者的治療中起重要作用[9],但是鑒于阿帕替尼上市時(shí)間較短,關(guān)于其治療晚期胃癌方面的研究尚少。本研究選取二線化療失敗的晚期胃癌患者,給予阿帕替尼及支持治療,旨在探討阿帕替尼治療的有效性及圍治療期相關(guān)癌變指標(biāo)變化,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月至2017年10月黃石市中心醫(yī)院收治的行二線化療失敗的晚期胃癌患者68例。納入標(biāo)準(zhǔn):① 符合胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10],且均為晚期胃癌;② 年齡≥18周歲;③ 既往化療后復(fù)發(fā);④ 具有明確的病灶;⑤ 患者及家屬均同意本次研究,并簽署知情同意書,且依從性良好,可配合完成治療后的隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):① 具有胃癌之外的其他腫瘤病灶;② 對(duì)阿帕替尼過敏;③ 有放療史;④ 隨訪資料不完整。將本組68例患者按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組,各34例。研究組中男19例,女15例;年齡26～60(45.4±11.4)歲;胃癌分化程度:高分化4例,中分化14例,低分化16例。對(duì)照組中男18例,女16例;年齡25～62(46.2±11.6)歲;胃癌分化程度:高分化3例,中分化15例,低分化16例。兩組患者的性別(χ2=0.059)、年齡(t=0.287)及胃癌分化程度(χ2=0.177)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組患者均接受支持治療,包括止痛、營養(yǎng)治療、電解質(zhì)平衡治療、心理護(hù)理療法等基本治療。研究組在此基礎(chǔ)上口服阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20140103),于早餐后服用,850 mg/次,1次/d。根據(jù)患者的耐受及不良反應(yīng)情況適當(dāng)調(diào)整用藥劑量:若患者耐受情況良好,則口服850 mg/d阿帕替尼進(jìn)行維持治療,若患者不良反應(yīng)較多,則逐漸降低藥量至500 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo) ① 臨床療效:分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展。治療有效率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%,疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%。② 不良反應(yīng)發(fā)生率。③ 癌變指標(biāo)水平:治療前后分別抽取空腹靜脈血5 ml,離心后取血清待測(cè)。采用ELISA法檢測(cè)血清癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原19-9(CA19-9)、糖鏈抗原72-4(CA72-4)水平,檢測(cè)過程嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。CEA、CA19-9、CA72-4陽性界值分別為:>5 ng/ml、>37 U/ml、>9.8 U/ml[11]。④ 遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo):兩組患者治療完成后均通過復(fù)診、電話及上門完成12個(gè)月的隨訪,獲取患者的無進(jìn)展生存期和總生存期。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 研究組的治療總有效率和疾病控制率均顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較 (n=34)

2.2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究組的高血壓和蛋白尿發(fā)生率均高于對(duì)照組(P<0.05),其他不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n=34,例(%)]

2.3 兩組患者治療前后相關(guān)癌變指標(biāo)比較 對(duì)照組患者治療前后CEA、CA19-9、CA72-4水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);研究組患者治療后CEA、CA19-9、CA72-4水平均低于治療前,且均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后相關(guān)癌變指標(biāo)的比較

2.4 兩組患者的遠(yuǎn)期預(yù)后比較 研究組的無進(jìn)展生存期及總生存期均長于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者的遠(yuǎn)期預(yù)后比較

3 討論

隨著國民生活節(jié)奏的加快及飲食規(guī)律的改變,我國居民胃癌發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年遞增且居高不下的趨勢(shì)。由于胃癌早期并無典型臨床癥狀,患者確診時(shí)多數(shù)已進(jìn)展至晚期,已錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī),對(duì)患者的健康及生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響[12]。胃癌的治療及預(yù)后一直是臨床研究的熱點(diǎn)之一,胃癌晚期行手術(shù)切除的風(fēng)險(xiǎn)較高,因此化療方案在晚期胃癌的治療中不可或缺[12]。研究認(rèn)為,一線、二線化療方案可提高晚期胃癌患者的生存期[13-15],但是由于胃癌較為復(fù)雜,其發(fā)病機(jī)制并未明確,且經(jīng)一線、二線化療后的胃癌晚期患者,通常耐受性較差,免疫力較低,因此對(duì)于此類患者,找到療效顯著、患者可耐受且不良反應(yīng)輕微的治療方案,具有重要的臨床價(jià)值及實(shí)際意義。

一線、二線化療是基于紫杉醇、5-氟尿嘧啶等抗腫瘤藥物的單藥、多藥聯(lián)合治療方案,其不良反應(yīng)較多,且腫瘤細(xì)胞具有耐藥性,化療結(jié)果往往欠佳[16]。近年來,隨著針對(duì)表皮生長因子受體(EGFR)和血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)等分子靶點(diǎn)的一系列抗腫瘤藥物的問世,給腫瘤的治療帶來了光明。VEGFR是腫瘤細(xì)胞分泌的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子,是引起惡性腫瘤生長、增殖的一個(gè)重要因子。研究發(fā)現(xiàn),化療聯(lián)合小分子靶向藥物可有效治療晚期胃癌,小分子靶向藥物在這方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[17]。阿帕替尼就是這類小分子靶向藥物,且作為最新批準(zhǔn)用于晚期胃癌的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI),可成功與VEGFR-2等配體結(jié)合,阻斷信號(hào)的傳遞,進(jìn)而抑制腫瘤血管的形成,并可延長患者的生存期[18-19]。但是,應(yīng)用阿帕替尼同樣存在一些不良反應(yīng),常見的有高血壓、蛋白尿、血小板減少、惡心嘔吐及腹瀉等,但均可通過調(diào)節(jié)用藥劑量得到改善[20-21]。朱華云等[22]選擇既往化療失敗、疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者,分別采用阿帕替尼加以紫杉類、伊立替康類和氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的化療方案(32例),另選擇同期未采用阿帕替尼化療的患者(39例)作為對(duì)照組,結(jié)果顯示,采用阿帕替尼組的客觀緩解率(50.0%)和疾病控制率(84.4%)均高于對(duì)照組的15.4%和56.4%(P<0.05)。本研究中研究組治療總有效率為38.2%,顯著高于對(duì)照組的14.7%,疾病控制率為67.6%,也顯著高于對(duì)照組的29.4%,顯示阿帕替尼能夠提高臨床療效。

研究組患者治療后CEA、CA19-9、CA72-4水平均低于治療前,且均低于對(duì)照組,說明阿帕替尼能有效改善癌變指標(biāo)水平,效果優(yōu)于支持治療。兩組患者經(jīng)治療后均隨訪12個(gè)月,研究組患者的無進(jìn)展生存期及總生存期均長于對(duì)照組,提示阿帕替尼能顯著延長晚期胃癌患者的生存時(shí)間。阿帕替尼與其他化療藥物的共同點(diǎn)在于,該藥物同樣存在一定的不良反應(yīng),本研究中研究組的高血壓和蛋白尿的發(fā)生率相對(duì)較高,提示應(yīng)注意調(diào)整用藥劑量從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述,阿帕替尼用于治療化療失敗的進(jìn)展晚期胃癌,可提高治療有效率與疾病控制率,并能顯著降低CEA、CA19-9及CA72-4等癌變指標(biāo)的水平,患者遠(yuǎn)期預(yù)后良好,治療后無嚴(yán)重不良反應(yīng),且可通過調(diào)節(jié)用藥量控制不良反應(yīng),安全性有保障,值得推廣應(yīng)用。