韓雪，王登宇，于垚

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）是因神經(jīng)-肌肉接頭部位的傳遞功能發(fā)生障礙而導(dǎo)致局部/全身骨骼肌無(wú)力的自身免疫性疾病[1]。其發(fā)病不僅與自身免疫系統(tǒng)缺陷和先天遺傳相關(guān)，也與外界感染、環(huán)境和藥物等因素有關(guān)[2]。膽堿酯酶抑制劑是目前療效最佳的方法之一[3]。他克莫司是從鏈霉菌屬中分離而出的發(fā)酵產(chǎn)物，有較強(qiáng)的免疫抑制作用，是臨床上治療MG的二線藥物。本研究將免疫抑制劑（他克莫司）和膽堿酯酶抑制劑（溴吡斯的明）聯(lián)合使用，分析其對(duì)MG的療效及對(duì)患者生存質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015 年11 月至2018 年11 月我院收治的MG 患者74 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為MG[4]；本研究開(kāi)始前3 個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)免疫抑制劑治療；均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神疾病患者；有嚴(yán)重的高血壓及消化性潰瘍患者；嚴(yán)重感染性疾病患者；不能采取免疫抑制劑治療的患者；惡性腫瘤患者；對(duì)他克莫司和溴吡斯的明過(guò)敏患者。全部患者隨機(jī)分為2 組。對(duì)照組37 例，男16 例，女21 例；年齡21～64 歲，平均（37.54±12.39）歲；病程5 個(gè)月～13 年，平均（5.21±1.09）年；Osserman 評(píng)級(jí)：Ⅱb 型12例，Ⅲ型13例，Ⅳ型10例，Ⅴ型2例。聯(lián)合組37例，男17 例，女20 例；年齡21～64 歲，平均（37.86±11.04）歲；病程5 個(gè)月～13 年，平均（5.39±1.26)年；Osserman 評(píng)級(jí)：Ⅱb型11例，Ⅲ型12例，Ⅳ型10例，Ⅴ型4例。2組的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組：口服溴吡斯的明（國(guó)藥準(zhǔn)字H31022744，上海信誼藥廠），60 mg/次，Q8h；聯(lián)合組：口服溴吡斯的明，方法同對(duì)照組；于晚餐后口服他克莫司（國(guó)藥準(zhǔn)字J20110002，安斯泰來(lái)制藥公司），3 mg/次，1 次/d。均持續(xù)治療4個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo) 于治療前后，采取許賢豪[5]的絕對(duì)臨床評(píng)分法評(píng)估2 組的癥狀積分，相對(duì)評(píng)分(%)=(治療前的癥狀絕對(duì)評(píng)分-治療后的癥狀絕對(duì)評(píng)分)/治療前的癥狀絕對(duì)評(píng)分×100%。根據(jù)相對(duì)評(píng)分判斷MG患者的療效：①治愈：相對(duì)評(píng)分≥90%；②顯效：相對(duì)評(píng)分為50%～89%；③有效：相對(duì)評(píng)分為25%～49%；④無(wú)效：相對(duì)評(píng)分＜25%。總有效率/%=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。于治療前后，采用定量重癥肌無(wú)力評(píng)分（quantitive myasthenia gravis score，QMG）評(píng)價(jià)患者M(jìn)G 癥狀的改善程度，分值越高，癥狀越嚴(yán)重；采用日常生活活動(dòng)能力（activities of daily living，ADL）量表判斷患者生活能力，分值越高，生活能力越好；空腹采集3 mL 靜脈血，采取流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD25+、CD4+細(xì)胞，計(jì)算CD25+CD4+/CD4+；采用Busch 生存質(zhì)量量表評(píng)價(jià)患者生存質(zhì)量，分?jǐn)?shù)越高，生存質(zhì)量越低。同時(shí)記錄患者白細(xì)胞數(shù)量下降、血小板數(shù)量降低、血糖升高和谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0 軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布以及方差齊性的計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

聯(lián)合組的有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較

2.2 2組ADL量表和QMG量表評(píng)分比較

治療前，2 組ADL 量表和QMG 量表評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05）。治療后，2 組的ADL 評(píng)分高于同組治療前（P＜0.05），QMG 評(píng)分低于同組治療前（P＜0.05），且聯(lián)合組改變更為明顯（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2組ADL量表和QMG量表評(píng)分比較（分,x±s）

2.3 2組CD25+CD4+/CD4+比較

治療前，2組CD25+CD4+/CD4+比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組外周血CD25+CD4+/CD4+比例均明顯高于同組治療前（P＜0.05），且聯(lián)合組高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 2組CD25+CD4+/CD4+比例比較（x±s）

2.4 2組生存質(zhì)量比較

治療前，2 組Busch 生存質(zhì)量量表評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組的Busch生存質(zhì)量量表各項(xiàng)評(píng)分均低于同組治療前（P＜0.05），且聯(lián)合組低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 2組Busch生存質(zhì)量量表評(píng)分比較（分,x±s）

2.5 不良反應(yīng)

對(duì)照組發(fā)生白細(xì)胞數(shù)量下降1例，血小板數(shù)量降低1例，血糖升高1例，谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高2例，總發(fā)生率為13.51%（5/37）；聯(lián)合組發(fā)生白細(xì)胞數(shù)量下降1例，血小板數(shù)量降低2例，血糖升高1例，谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高1，總發(fā)生率為13.51%（5/37）；差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

MG 主要表現(xiàn)為全身或部分骨骼肌無(wú)力，影響患者的生存質(zhì)量和勞動(dòng)能力，嚴(yán)重者甚至危及生命[6]。除合并胸腺瘤患者采取手術(shù)治療外，其他患者的主要治療方式為藥物治療[7]。

膽堿酯酶抑制劑是MG 的一線用藥，其中應(yīng)用最廣泛的為溴吡斯的明。溴吡斯的明對(duì)MG 患者早期的療效顯著，但該藥僅能緩解其癥狀，對(duì)免疫損傷機(jī)制無(wú)任何的干預(yù)效果，遠(yuǎn)期療效不佳，易出現(xiàn)耐藥性，必須聯(lián)合使用其他藥物[8]。他克莫司作為一種新型的強(qiáng)效免疫抑制劑，被廣泛應(yīng)用于自身免疫性腸炎、自身免疫性肝病及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病的治療中[9]。他克莫司為脂溶性藥物，高度選擇性地抑制輔助性T細(xì)胞，還可明顯抑制白細(xì)胞介素-2的活化，通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞因子的活化和產(chǎn)生而產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫抑制功能[10]。將他克莫司應(yīng)用于MG患者的治療中，可直接對(duì)T 細(xì)胞產(chǎn)生作用，并能與蛋白質(zhì)發(fā)生結(jié)合，具有滿意的治療效果，還能有效避免激素類藥物治療的副作用[11]。以往的研究一般僅觀察他克莫司對(duì)免疫功能的影響，而本研究創(chuàng)新性地觀察了他克莫司對(duì)生活能力和生存質(zhì)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組的有效率、ADL評(píng)分、生存質(zhì)量評(píng)分明顯高于對(duì)照組，QMG評(píng)分明顯低于對(duì)照組。表明他克莫司聯(lián)合溴吡斯的明對(duì)MG的療效明顯優(yōu)于單用溴吡斯的明，能明顯減輕癥狀，提高生活能力和生存質(zhì)量。

他克莫司可能的作用機(jī)制：機(jī)體中自身反應(yīng)性T 細(xì)胞的大量激活、增殖及調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞數(shù)量明顯降低是MG 發(fā)病的重要機(jī)制之一[12]。有研究表明，他克莫司能通過(guò)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞比例的上調(diào)，達(dá)到治療尋常型銀屑病的臨床效果[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，2 組的外周血CD25+和CD4+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞在總CD4+T 細(xì)胞所占的比例均明顯升高，聯(lián)合組明顯更高。表明他克莫司可能是通過(guò)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的活性以及比例升高，降低自身反應(yīng)性T 細(xì)胞的激活以及增殖，從而發(fā)揮治療效果。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合溴吡斯的明對(duì)MG的療效較佳，能明顯減輕癥狀，改善生存質(zhì)量，其機(jī)制可能與提高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例有關(guān)。