鐘南山，曾廣翹

(廣州呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 511436)

健康中國行動(dòng)規(guī)劃(2019—2030年)指出，慢性非傳染性疾病(以下簡(jiǎn)稱慢性病)已成為居民的主要死亡原因和疾病負(fù)擔(dān)。心腦血管疾病、癌癥、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病等慢性病導(dǎo)致死亡的患者占總死亡人數(shù)的88%，導(dǎo)致的負(fù)擔(dān)占總疾病負(fù)擔(dān)的70%以上[1]。在中國,慢性呼吸疾病有3個(gè)明顯的發(fā)病因素：空氣污染嚴(yán)重、吸煙人口眾多和重大急性呼吸傳染疾病頻發(fā)。2019年6月，在Lancet上發(fā)表的一篇文章中，Zhou等[2]指出中國病死率前四位的疾病由高到低依次為：腦卒中、缺血性心臟病、肺癌和慢性阻塞性肺疾病(簡(jiǎn)稱慢阻肺，COPD)，這其中包含了兩種慢性呼吸疾病，可見目前呼吸科及相關(guān)科室的疾病防治工作壓力巨大。

我國對(duì)于慢性呼吸疾病的防控應(yīng)該從“以治病為中心”轉(zhuǎn)變?yōu)椤耙匀嗣窠】禐橹行摹?，建立健全健康教育體系，普及健康知識(shí)，引導(dǎo)群眾建立正確健康觀，加強(qiáng)早期干預(yù)，形成有利于健康的生活方式、生態(tài)環(huán)境和社會(huì)環(huán)境，延長(zhǎng)人民健康壽命，為全方位全周期保障人民健康，建設(shè)健康中國奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)[1]。這個(gè)指導(dǎo)思想不僅僅指導(dǎo)三級(jí)甲等醫(yī)院的工作，地、市、縣等基層醫(yī)院的醫(yī)療工作也應(yīng)該遵循這樣的指導(dǎo)思想。健康中國行動(dòng)計(jì)劃中重大行動(dòng)的第13條是“實(shí)施慢性呼吸系統(tǒng)疾病防治行動(dòng)”，其中包括引導(dǎo)重點(diǎn)人群早期發(fā)現(xiàn)疾病，控制危險(xiǎn)因素，預(yù)防疾病發(fā)生發(fā)展；探索高危人群首診測(cè)量肺功能、40歲及以上人群體檢檢測(cè)肺功能；加強(qiáng)慢阻肺患者健康管理，提高基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)肺功能檢查能力。通過這些干預(yù)，預(yù)計(jì)到2022年和2030年，70歲及以下人群慢性呼吸系統(tǒng)疾病死亡率可下降到9/10萬及以下和8.1/10萬及以下。

對(duì)于慢性呼吸疾病防治，從“以治病為中心”調(diào)整到“以人民健康為中心”，必須從預(yù)防的角度來強(qiáng)化轉(zhuǎn)變。我國慢性呼吸疾病的一級(jí)預(yù)防重點(diǎn)在公共衛(wèi)生工作(如空氣污染防治、控?zé)?，醫(yī)生要積極參與慢性呼吸疾病防治科普宣傳；而二級(jí)預(yù)防的重點(diǎn)在于“三早”——早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療；三級(jí)預(yù)防是防止疾病惡化，促進(jìn)康復(fù)。下面將以幾種疾病為例進(jìn)行闡述。

1 肺癌

2018年中國癌癥中心的資料顯示肺癌依舊是我國發(fā)病率(發(fā)病人數(shù)/10萬)、死亡率第1位的惡性腫瘤。其中男性肺癌的發(fā)病率、死亡率均居首位，女性發(fā)病率居首位的腫瘤是乳腺癌，死亡率居首位的為肺癌[3](表1)，說明呼吸科醫(yī)生的責(zé)任重大，呼吸學(xué)科對(duì)保證我國人民的健康極為重要。

表1 中國前十位惡性腫瘤死亡率統(tǒng)計(jì)(2004-2005年)

早期發(fā)現(xiàn)對(duì)肺癌防治極為重要。Detterbeck等[4]觀察了肺癌分期和10年存活率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)肺癌越早被發(fā)現(xiàn)，患者的生存率越高。Ⅰ期肺癌的5年和10年存活率分別是60%～70%和80%，而Ⅳ期肺癌的5年和10年存活率僅約為13%和2%。所以，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，對(duì)提高肺癌患者存活率非常關(guān)鍵。

肺癌早期常表現(xiàn)為小結(jié)節(jié)。由于人們健康意識(shí)的增強(qiáng)，影像檢測(cè)技術(shù)的提高，結(jié)合常規(guī)體檢、肺功能篩查以及人工智能技術(shù)的輔助，臨床上早期診斷的肺小結(jié)節(jié)越來越多。例如，在廣州市政府、衛(wèi)健委、民政局的支持下，以廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院及國家呼吸疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心為依托，廣州市越秀區(qū)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)為符合條件的居民提供免費(fèi)的低劑量螺旋CT及腫瘤標(biāo)志物檢查，旨在提高早期肺癌的診斷率，降低肺癌的總體死亡率。目前已經(jīng)篩查了7 000多萬名居民，今后還可能擴(kuò)大篩查的人群范圍。

對(duì)于存在高危因素的人群，例如肺癌術(shù)后患者，很值得做影像篩查。但是對(duì)于普通人群，單純地影像學(xué)篩查是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，甚至有些地區(qū)發(fā)現(xiàn)假陽性率高達(dá)30%。這需要結(jié)合其他篩查手段。

循環(huán)血液里突變的DNA可以作為生物標(biāo)志物，早期在循環(huán)血液里的腫瘤細(xì)胞存在DNA突變。DNA突變檢測(cè)的方法目前常用體細(xì)胞突變檢測(cè)，費(fèi)時(shí)費(fèi)力。從另一個(gè)途徑而言，DNA甲基化則可以更靈敏地反映DNA突變，使DNA突變檢出率增加1 000倍。這種方法在肝臟腫瘤檢測(cè)已經(jīng)應(yīng)用了[5]。而在肺癌檢查的可行性也做了一些初步的試驗(yàn)。

有人檢測(cè)1 000多例肺小結(jié)節(jié)患者外周DNA的甲基化情況，診斷的靈敏度是82.5%，特異度83.3%，提示還需要更大的樣本量支持[6]。目前正在開展更大樣本量的研究，共有28家醫(yī)院參與，爭(zhēng)取完成10 000例肺小結(jié)節(jié)患者的循環(huán)血DNA甲基化檢測(cè)，并在2～3年內(nèi)進(jìn)行隨訪觀察結(jié)果，從而判斷DNA甲基化高通量的測(cè)序是否可以作為肺癌篩查的標(biāo)志物。

早期肺癌患者的術(shù)后化療也是亟待解決的問題。Pignon等[7]的研究(LACE研究)發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者術(shù)后是否接受輔助化療，5年生存率分別為45%和50%，說明45%的NSCLC患者所接受的術(shù)后治療為“陪綁化療”，缺乏精準(zhǔn)選擇，同時(shí)增加了化療的毒性和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此化療與否，需要有一個(gè)正確選擇策略，減少不必要的化療，這也是預(yù)防工作的一部分。針對(duì)這個(gè)問題，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院及國家呼吸疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心通過整合6 000余例肺癌患者基因分型(11個(gè)肺癌相關(guān)基因)和臨床分型(年齡、性別、吸煙情況、腫瘤大小等)的數(shù)據(jù)，建立了早期肺癌手術(shù)預(yù)后預(yù)測(cè)模型，這個(gè)模型成為美國NCI(National Cancer Institute)唯一推薦用于臨床的肺癌預(yù)后預(yù)測(cè)模型[8]。這個(gè)模型將肺癌患者分為高危、中危、低危三種情況，可以精準(zhǔn)篩查需要術(shù)后輔助化療的人群，減少了肺癌患者很多不必要的痛苦和開支，起到了很好的預(yù)防作用。

2 慢性阻塞性肺疾病

我國慢阻肺的防控形勢(shì)非常嚴(yán)峻，目前慢阻肺患者接近1億人。我國2002—2004年40歲以上人群慢阻肺患病率在8.2%，到了2012—2014年這個(gè)數(shù)字已經(jīng)升至13.7%[9-10]。Fang等[11]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國GOLD Ⅰ期和Ⅱ期慢阻肺患者占所有慢阻肺患者數(shù)量的95.1%，這部分人群中，在門診就診的慢阻肺患者僅占慢阻肺患者的5%左右。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，GOLD Ⅰ期和Ⅱ期慢阻肺患者肺功能較Ⅲ期和Ⅳ期患者下降更快[12]。OCT成像技術(shù)可以早期反映出各級(jí)氣道的變化，Ding等[13]發(fā)現(xiàn)，在各級(jí)支氣管中，非吸煙者的氣道內(nèi)面積和氣道內(nèi)徑均大于重度吸煙者，而重度吸煙者均大于COPD患者，COPD患者隨著GOLD分級(jí)的升高，氣道內(nèi)面積和氣道內(nèi)徑逐漸減??；管壁的情況與之相反。早期的COPD患者小氣道明確存在病變，盡管此時(shí)無癥狀或癥狀輕微。

GOLD 2019指出慢阻肺的治療目標(biāo)是“緩解癥狀，預(yù)防疾病進(jìn)展”。但是，這個(gè)目標(biāo)是建立在有癥狀的基礎(chǔ)上提出的。到了癥狀出現(xiàn)才干預(yù)，為時(shí)已晚矣。絕大多數(shù)慢阻肺患者在早期無明顯臨床癥狀，但肺功能下降較快，小氣道已經(jīng)出現(xiàn)異常，但并沒有受到患者和醫(yī)生的重視。早期干預(yù)的有效性從來沒有經(jīng)過前瞻性研究?；诖饲闆r我們開展了Tie-COPD研究，以期觀察對(duì)慢阻肺患者早期干預(yù)是否會(huì)起到效果。Tie-COPD研究是隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組、多中心臨床研究，對(duì)GOLD Ⅰ—Ⅱ級(jí)(無或輕癥狀的慢阻肺患者)使用噻托溴銨(18 μg，每日1次)進(jìn)行為期2年的治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，噻托溴銨可持續(xù)明顯改善GOLD Ⅰ—Ⅱ級(jí)患者的肺功能，延緩支擴(kuò)劑后第1秒用力呼吸容積(FEV1)下降速率的趨勢(shì)(包括慢阻肺評(píng)估測(cè)試量表(CAT)<10分患者)，改善生活質(zhì)量，減少急性發(fā)作藥物干預(yù)。說明早期慢阻肺患者能帶來臨床獲益，為疾病的防治前移，減少患者和社會(huì)的負(fù)擔(dān)提供更多的證據(jù)[14]。Ko等[15]對(duì)此研究給予很高的評(píng)價(jià)，他指出：“對(duì)糖尿病、高血壓的早期干預(yù)治療肯定是有較好的效果。那么早期治療干預(yù)的策略在對(duì)輕癥COPD患者是不是也有效呢？Zhou等[14]的研究結(jié)果是極為重要的，因?yàn)槟壳皩?duì)輕癥慢阻肺患者的治療證據(jù)是極少的?！北狙芯恳呀?jīng)初步證明早期干預(yù)慢阻肺患者會(huì)起到很好的預(yù)防效果。雖然美國行動(dòng)委員會(huì)(USPSTF)不推薦在無癥狀的成年人中進(jìn)行慢阻肺篩查[16]，但基于我國的國情和特定環(huán)境(空氣污染，燒柴草，抽煙)，應(yīng)該在我國盡早開展早期慢阻肺的篩查，尤其是在有長(zhǎng)期暴露在危險(xiǎn)因素的人群(即使無癥狀)中進(jìn)行篩查。為什么COPD不能像高血壓、糖尿病那樣進(jìn)行早期干預(yù)，而非要等到晚期嚴(yán)重病殘無力回天時(shí)才干預(yù)？這種現(xiàn)狀實(shí)在發(fā)人深思。

3 支氣管哮喘

流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國哮喘患者中超過70%為輕度哮喘[17]。Jeffery等[18-19]通過支氣管活檢的組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)輕度哮喘患者氣道表面上皮的損傷和脫落；電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)哮喘患者在發(fā)病早期已開始出現(xiàn)氣道上皮細(xì)胞層消失、纖毛細(xì)胞破壞、黏膜下血管增生以及支氣管平滑肌增生等氣道重塑的早期表現(xiàn)。Kicic等[20]通過手術(shù)收集7名輕度哮喘患兒、9名過敏癥無哮喘患兒和12名健康對(duì)照者的支氣管刷檢的標(biāo)本，分析氣道細(xì)胞功能改變，顯示輕度哮喘患兒上皮細(xì)胞產(chǎn)生更多炎性因子(白細(xì)胞介素6和前列腺素E2)、上皮生長(zhǎng)因子及更少的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1，提示輕度哮喘患者存在氣道炎癥。OCT檢查發(fā)現(xiàn)，不同程度的哮喘患者存在各級(jí)氣道管壁、管腔的改變。哮喘的氣道改變與COPD有部分類似，但并不完全一樣。

重度哮喘氣道固然存在狹窄，輕度哮喘的管腔與正常人相比差別不大，但是管壁已經(jīng)顯著增厚，主要起源于炎癥和平滑肌增生，而且病變主要位于第三至第七級(jí)支氣管。支氣管舒張劑的作用未必一定有效，而現(xiàn)在早期哮喘的治療卻常用速效支氣管舒張劑——短效β2受體激動(dòng)劑(SABA)。

根據(jù)現(xiàn)階段哮喘指南推薦的治療方案，輕度哮喘患者管理應(yīng)使用低劑量吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)及按需使用SABA類藥物聯(lián)合。但現(xiàn)實(shí)中，輕度哮喘患者全部?jī)H使用SABA來緩解癥狀，極少聯(lián)合使用ICS，忽略了氣道炎癥規(guī)范化管理，導(dǎo)致疾病進(jìn)一步加重。2018年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了SYGMA 1多中心的臨床研究結(jié)果[21]，該研究分析了按需使用布地奈德/福莫特羅治療輕度哮喘的效果。研究結(jié)果顯示，在輕度哮喘患者的管理中，按需應(yīng)用可以快速抗炎緩解癥狀的布地奈德/福莫特羅聯(lián)合制劑，不僅能夠獲得良好的療效，同時(shí)對(duì)于那些治療依從性不好的輕度哮喘患者，是一個(gè)可行的優(yōu)化治療方案。SYGMA 1的中國亞組結(jié)果尚未發(fā)布，就目前數(shù)據(jù)顯示效果更好：按需使用布地奈德/福莫特羅較之按需使用特布他林明顯增加了輕度哮喘的良好控制周數(shù)，而布地奈德持續(xù)使用的效果也未必遜色。個(gè)人的觀點(diǎn)認(rèn)為，一旦診斷為輕度哮喘，最好持續(xù)使用ICS消除氣道過敏性炎癥，規(guī)律監(jiān)測(cè)肺功能，控制哮喘癥狀發(fā)生，可使更多患者獲得“臨床治愈”，這也是一個(gè)臨床的策略。

綜上所述，慢性呼吸系統(tǒng)疾病作為影響我國人民健康的重要疾病負(fù)擔(dān)組成部分，更應(yīng)受到社會(huì)各界的重視。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療應(yīng)成為未來各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)肺癌、慢阻肺和哮喘等疾病的防控重點(diǎn)方向。相信在“以人民健康為中心”的防治策略引導(dǎo)下，我國的慢性呼吸疾病管理將取得更大的發(fā)展。