林喬堃 林 晶

1 甲狀腺癌與BRAF基因

甲狀腺結(jié)節(jié)是指腺體內(nèi)局部增生的腫塊性病變，其病因尚不明確。發(fā)病率隨著年齡而增長(zhǎng)[1]，在普通人群中高達(dá)10%[2]。近年來(lái)高分辨率超聲的應(yīng)用以及人們健康觀念的加強(qiáng)，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率也越來(lái)越高。據(jù)報(bào)道，高達(dá)68%的成年人在高分辨率超聲中能見到甲狀腺結(jié)節(jié)[3]，多數(shù)的結(jié)節(jié)為良性，惡性僅占7%～15%[4]。有研究[5-7]發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢(shì)，已成為十大癌種之一[8]。

在甲狀腺癌中，乳頭狀癌(Papillary thyroid carcinoma，PTC)高達(dá)80%以上[9]，而BRAF基因又在PTC中存在著非常高的突變率，由于不同的地區(qū)和不同的方法其突變率高低不等，但大部分的研究在40%～50%，韓國(guó)所采用的方法更是達(dá)到90%[10]，即使是微小的PTC也能檢出[11]。

人體的每一個(gè)細(xì)胞、組織、器官在各個(gè)階段都存在著基因表達(dá)，不論是生理狀態(tài)還是病理狀態(tài)，基因的表達(dá)方式都各不相同，基因譜有其特定的規(guī)律向我們傳遞信息。有研究報(bào)道[12]BRAF基因作用于細(xì)胞，可能影響著腫瘤的產(chǎn)生及進(jìn)展，有著生長(zhǎng)、增殖甚至是凋亡細(xì)胞的作用。BRAF基因是通過(guò)18個(gè)外顯子構(gòu)成的，BRAFV600E基因突變是由于當(dāng)中的第15外顯子發(fā)生錯(cuò)義，從而使翻譯蛋白600位密碼子發(fā)生序列上的變化，因其又占整個(gè)突變的絕大部分，因此又將BRAFV600E基因突變稱為BRAF基因突變[13]。

2 細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查與BRAF基因檢測(cè)

目前，術(shù)前對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行確診主要是通過(guò)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(Fine needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC)，它具有靈敏度高、特異性強(qiáng)、微創(chuàng)、方便、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)，易被患者所接受。由于不同地區(qū)水平的差異，F(xiàn)NAC仍有較高誤差，有10%～40%的甲狀腺結(jié)節(jié)通過(guò)穿刺活檢不能確定性質(zhì)[14]。經(jīng)研究[15]，結(jié)節(jié)的大小、纖維化、鈣化以及位置(靠近背側(cè)、血管)等，都是影響FNAC結(jié)果的重要原因。

隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)在PTC中，BRAF基因突變有著高度的特異性，是分子層面中主要的改變[10]。因此，在FNAC的基礎(chǔ)上，增加BRAF基因檢測(cè)，有助于提高確診率，從而為后續(xù)的治療提供意見，減少漏診、誤診，避免因?yàn)樾再|(zhì)不明確的甲狀腺結(jié)節(jié)導(dǎo)致腺葉被切除，減少有創(chuàng)操作，提高患者的生活質(zhì)量，避免過(guò)度醫(yī)療。

一些研究表明[16]，BRAF基因突變患者的復(fù)發(fā)與死亡的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高，且預(yù)后更差，如腺體外侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期較晚和腫瘤復(fù)發(fā)等，但這些觀點(diǎn)尚存爭(zhēng)議[17，18]。

目前，在臨床中BRAF基因或許不能作為單一、獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，但它對(duì)于患者的評(píng)估、預(yù)后等都有著不容忽視的作用，其與FNAC聯(lián)合，能為臨床醫(yī)師提供1+1>2的幫助。

3 中醫(yī)體質(zhì)學(xué)

以中醫(yī)的陰陽(yáng)五行、臟腑經(jīng)絡(luò)、精氣血津液等理論為基本思想的體質(zhì)學(xué)認(rèn)為，體質(zhì)是形態(tài)、生理和心理等方面穩(wěn)定的特質(zhì)，是在先、后天獲取的基礎(chǔ)上，對(duì)個(gè)體身心特性進(jìn)行概括而總結(jié)出的[19]。

王琦教授[19]依據(jù)陰、陽(yáng)、氣、血、津液失衡這一理論，認(rèn)為體質(zhì)有9種，分別是平和、氣虛、陽(yáng)虛、陰虛、痰濕、濕熱、瘀血、氣郁和特稟。平和質(zhì)，即健壯的體質(zhì)狀況，身形、精神富足，是《黃帝內(nèi)經(jīng)》所說(shuō)的“陰陽(yáng)和平之人”；氣虛質(zhì)，患者臟腑功能狀況下降，通常是由于機(jī)體失于濡養(yǎng)或病后氣虛導(dǎo)致；陽(yáng)虛質(zhì)，是由于陽(yáng)虛導(dǎo)致以虛寒為主要特性的狀態(tài)；陰虛質(zhì)，是以陰虛內(nèi)熱為主要表征的狀態(tài)，即體內(nèi)陰液受損不足，易化熱傷陰、動(dòng)火生風(fēng)；痰濕質(zhì)，是指體內(nèi)濕、痰較盛之質(zhì)，是以黏膩重濁為特點(diǎn)的體質(zhì)狀態(tài)；濕熱質(zhì)，即以濕熱內(nèi)蘊(yùn)為主，是由于火熱內(nèi)蘊(yùn)，與濕為合，而造成濕熱；瘀血質(zhì)，顧名思義和瘀血相關(guān)，是指血液運(yùn)行不暢的一種體質(zhì)；氣郁質(zhì)，是因性情內(nèi)向、憂郁、多疑等，從而使氣機(jī)郁結(jié)不暢，易因情志而致病的一種體質(zhì)；特稟質(zhì)，獨(dú)特類型的一種體質(zhì)，是由于先天或環(huán)境等因素形成的一種體質(zhì)缺陷，通常弱于常人，對(duì)外界適應(yīng)能力差。

中醫(yī)認(rèn)為，致病因素侵襲人體，邪氣與正氣交爭(zhēng)而產(chǎn)生疾病，疾病變化、發(fā)展的好壞通常取決于邪氣與正氣雙方力量的對(duì)比。體質(zhì)就其組成成分而言，是影響疾病的發(fā)生及變化的重要因素，體質(zhì)因素影響著疾病的發(fā)病與否；影響著疾病的易感性、傾向性、證候類型；影響著疾病的傳變和轉(zhuǎn)歸[20，21]。

4 體質(zhì)與BRAF基因

體質(zhì)與BRAF基因有著許多的共通點(diǎn)。體質(zhì)強(qiáng)弱影響著發(fā)病與否，基因亦是如此，研究發(fā)現(xiàn)[22]腫瘤的發(fā)生與基因的改變密切相關(guān)。BRAF基因具有最強(qiáng)的激酶活性，影響著腫瘤的產(chǎn)生及進(jìn)展，有著生長(zhǎng)、增殖甚至是凋亡細(xì)胞的作用。

體質(zhì)對(duì)疾病的易感性、傾向性和證候類型有著重要影響，基因的改變不僅與某些疾病有著對(duì)應(yīng)的關(guān)系，還對(duì)某些疾病存在著易感性[23]。在甲狀腺濾泡狀癌和良性腫瘤中BRAF基因突變很少見，甚至有研究報(bào)道突變率為0[24]，而在PTC中卻能經(jīng)常見到，有著高度的特異性。

疾病的傳變和轉(zhuǎn)歸受體質(zhì)影響，而在BRAF基因中，研究[25]證實(shí)其與甲狀腺乳頭狀癌的預(yù)后有關(guān)聯(lián)，如淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移率高、較高的復(fù)發(fā)幾率、周圍組織的侵犯更廣泛等。

體質(zhì)是在先、后天的基礎(chǔ)上，對(duì)個(gè)體特性的總結(jié)概括，可因后天因素的變化而產(chǎn)生改變。BRAF基因是通過(guò)遺傳獲得的，個(gè)體又可因各種原因產(chǎn)生突變。兩者的共通點(diǎn)不勝枚舉，且緊密相連。BRAF基因與體質(zhì)學(xué)說(shuō)的結(jié)合，不僅可以發(fā)揮二者的積極作用，推動(dòng)PTC靶向藥等進(jìn)一步的研究，彌補(bǔ)目前基因治療領(lǐng)域的不足，更能推動(dòng)中醫(yī)學(xué)進(jìn)一步進(jìn)展，揚(yáng)長(zhǎng)補(bǔ)短，使其在PTC的治療方面取得突破性的進(jìn)展，為人類的醫(yī)學(xué)事業(yè)踏出重要一步。

5 基因與體質(zhì)的研究情況介紹

關(guān)于基因與體質(zhì)的研究目前已有一定的進(jìn)展。孫占東等[26]認(rèn)為中醫(yī)體質(zhì)的形成是由于基因表達(dá)的不同，其影響著病理變化的產(chǎn)生。崔慶麗等[27]發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變與中醫(yī)體質(zhì)的痰濕質(zhì)和濕熱質(zhì)相關(guān)，為肺癌的診治提供了新的思路。高卓維[28]研究表明鼻咽癌的易感體質(zhì)可能為氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)。郭鐵峰[29]發(fā)現(xiàn)，非創(chuàng)傷性股骨頭壞死中，血瘀質(zhì)高發(fā)的原因可能是PAF-AH基因和NOS1基因突變。李劍松等[30]認(rèn)為HSP70基因可能是陰虛體質(zhì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的易感基因。余敏英[31]研究發(fā)現(xiàn)血脂異常的患者，ApoE基因型和等位基因在濕熱質(zhì)、平和質(zhì)中存在分布不同。周杰等[32]從基因角度分析，認(rèn)為在腫瘤的治療方面，體質(zhì)與基因密不可分。

現(xiàn)今關(guān)于BRAF基因與體質(zhì)的臨床研究已有部分學(xué)者獲得了進(jìn)展，如張志新等[23]研究發(fā)現(xiàn)BRAF基因突變的甲狀腺癌患者，存在著痰濕質(zhì)高分布的特點(diǎn)，該發(fā)現(xiàn)不僅為中醫(yī)在甲狀腺癌方面的診治開拓新思路，也為臨床研究提供借鑒。但目前的相關(guān)性研究仍然較少，需要進(jìn)一步地挖掘。

6 討論

近年來(lái)，甲狀腺癌的患者越來(lái)越多，呈逐年遞增的趨勢(shì)，F(xiàn)NAC作為結(jié)節(jié)術(shù)前明確診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，仍然有著不小的誤差，尤其是在微小的甲狀腺癌方面。隨著基因?qū)用嫜芯康牟粩噙M(jìn)展，BRAF基因不僅對(duì)PTC有著高度的特異性，而且突變率非常高，通過(guò)聯(lián)合FNAC，在確診率方面有著不小的提升，對(duì)于患者術(shù)前的評(píng)估、預(yù)后等都有著重要的作用。

體質(zhì)作為一種相對(duì)穩(wěn)定的特質(zhì)，與BRAF基因一同秉承于先天遺傳，又受后天因素的影響產(chǎn)生偏頗，各自帶有著個(gè)性化的特性，影響著疾病的發(fā)病與否、疾病的易感性、傾向性、證候類型、疾病的傳變和轉(zhuǎn)歸等，二者的共通點(diǎn)貫穿于疾病的整個(gè)過(guò)程，在治療上相互結(jié)合，可以彌補(bǔ)基因在PTC治療方面的缺失，又能推動(dòng)中醫(yī)學(xué)在癭病，尤其是石癭方面的進(jìn)展。

從中醫(yī)體質(zhì)角度探索BRAF基因，對(duì)基因突變患者的防治具有獨(dú)特的指導(dǎo)意義，為臨床指出了一個(gè)新的、明確的、重要的思路。既能對(duì)高危人群重點(diǎn)預(yù)防，又能對(duì)已經(jīng)患病的患者正確處理、指導(dǎo)預(yù)后，為臨床做出貢獻(xiàn)。但關(guān)于BRAF基因與體質(zhì)的相關(guān)研究尚未成熟，仍存在著不足，故臨床中需進(jìn)一步探索。