顧 潔，袁 嬌，王佳陪，朱冬慶

絨毛膜羊膜炎，即宮內(nèi)感染，是一種胎盤絨毛膜的急性炎癥，主要由上行性感染引起經(jīng)宮頸-陰道菌群破壞胎膜進(jìn)入羊膜腔感染羊水，導(dǎo)致宮內(nèi)感染。由病原微生物入侵引起，是導(dǎo)致早產(chǎn)的重要原因之一［1］。根據(jù)不同的診斷方式，絨毛膜羊膜炎分為臨床型絨毛膜羊膜炎和組織型絨毛膜羊膜炎（HCA），后者發(fā)病率是前者的2 倍［2］。HCA 通常無(wú)臨床癥狀或癥狀輕微［3］，易漏診。研究發(fā)現(xiàn)34 周前分娩的早產(chǎn)兒預(yù)后較差［4］，其中嚴(yán)重的不良結(jié)局為慢性支氣管肺發(fā)育不良、腦癱甚至死亡等，給社會(huì)與家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。本研究探討HCA 與＜34 周早產(chǎn)兒預(yù)后的關(guān)系，為早期診斷和治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象：回顧性分析2016 年1 月-2018 年1月入住我院新生兒科病房早產(chǎn)兒113 例臨床資料，其中男性81 例，女性32 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①28 周≤胎齡＜34 周；②母親行胎盤病理檢查（征得家屬知情同意并簽署知情同意書）；③出生后2 h 內(nèi)采集靜脈血標(biāo)本者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡＜28 周以及胎齡＞34 周；②出生2 h 后收住新生兒病房者；③存在圍產(chǎn)期缺氧窒息者（Apgar 評(píng)分＜7 分或羊水Ⅲ度污染）；④孕母合并妊娠期糖尿病、高血壓、中度以上貧血，存在心衰、癲癇等內(nèi)科疾病；⑤孕母有不良生活習(xí)慣史，如吸毒、酗酒、吸煙及特殊藥物應(yīng)用史（抗癲癇藥及抗精神失常藥等）。

1.2 胎盤組織病理檢查：分娩時(shí)取材，分娩后24 h內(nèi)送檢，將完整的胎盤置于4%中性甲醛固定48 h，常規(guī)評(píng)估胎盤質(zhì)量、臍帶長(zhǎng)度、附著情況及血管數(shù)量，胎盤母體及胎兒面的外觀情況，間隔1 cm 平行剖開胎盤檢查切面情況。常規(guī)取材包括胎盤全層、胎膜及臍帶的組織塊共10 塊（胎膜、臍帶各3 塊，胎盤實(shí)質(zhì)：母體面2 塊，胎兒面2 塊），大體觀察有異常部位者多加取材。常規(guī)石蠟包埋，4 μm 厚切片，蘇木素-伊紅染色，鏡下觀察HCA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：顯微鏡下可見中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)5～10 個(gè)/HP 為輕度，11～30 個(gè)/HP 為中度，＞30 個(gè)/HP 為重度。

1.3 分組：根據(jù)胎盤病理檢查結(jié)果分為HCA 陽(yáng)性組與陰性組。根據(jù)絨毛膜羊膜炎分度標(biāo)準(zhǔn)分為：輕度HCA 組、中度HCA 組及重度HCA 組。

1.4 觀察指標(biāo)：回顧性收集各組間的臨床資料，包括：①一般情況：性別、民族、出生體重、胎齡、住院時(shí)間及呼吸機(jī)使用情況等；②圍產(chǎn)期情況：分娩方式、胎膜早破時(shí)長(zhǎng)；③早產(chǎn)兒入院后全血WBC、CRP、PCT水平等；④早產(chǎn)兒的并發(fā)癥：包括RDS、BPD、NEC、肺炎、腦損傷等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s 表示，兩個(gè)獨(dú)立樣本組間比較采用t 檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距（25%～75%）表示，采用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，多組間比較使用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組早產(chǎn)兒一般資料的比較：113 例早產(chǎn)兒中HCA 陽(yáng)性組71 例，HCA 陰性組42 例。2 組在孕周、出生體重、胎齡、分娩方式及胎膜早破時(shí)間比較，HCA 陽(yáng)性組早產(chǎn)兒的胎齡及出生體重較陰性組低（P＜0.05），胎膜早破時(shí)間較陰性組長(zhǎng)（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而性別及分娩方式2 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 4 組患者主要感染指標(biāo)的比較：CRP、WBC 及PCT 水平在不同炎癥程度HCA 組間進(jìn)行比較，PCT水平在各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨著HCA 炎癥程度加重而升高（P ＜0.05）。CRP 及WBC 水平在各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表2。

2.3 HCA 陽(yáng)性組早產(chǎn)兒與HCA 陰性組早產(chǎn)兒臨床結(jié)局的比較：HCA 陽(yáng)性組早產(chǎn)兒肺炎、腦損傷的發(fā)生率明顯高于HCA 陰性組（P＜0.05）；呼吸機(jī)使用率高于HCA 陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。BPD、RDS、NEC 及敗血癥的發(fā)生率2 組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），HCA 陽(yáng)性組住院時(shí)間［P50（P25，P75），d］為［19.0（13.00，30.00）］，高于陰性組的［13.5（9.75，19.00）］，Z=3.289，P＜0.05；呼吸機(jī)使用率高于HCA 陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表1 HCA 陽(yáng)性組與陰性組一般資料比較

表2 4 組患者主要感染指標(biāo)的比較P50（P25，P75）

表3 HCA 陽(yáng)性組與陰性組早產(chǎn)兒臨床指標(biāo)比較［n（%）］

3 討論

3.1 HCA 與早產(chǎn)的關(guān)系：近年來(lái)隨著我國(guó)早產(chǎn)發(fā)生率的升高，使其成為新生兒期主要的死亡和后遺癥發(fā)生的原因之一。研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)40%的早產(chǎn)是由于宮內(nèi)感染所引起［5］。本研究＜34 周早產(chǎn)兒HCA 的發(fā)生率約為68%，胎齡越小HCA 的發(fā)生率越高，提示HCA 是誘發(fā)早產(chǎn)的重要因素。導(dǎo)致早產(chǎn)的可能機(jī)制為：感染時(shí)產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子、一氧化氮、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素以及基質(zhì)金屬蛋白酶活性增加，這些因素之間組成調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，使子宮局部的前列腺素增加，引發(fā)子宮收縮［6］。本研究發(fā)現(xiàn)HCA 陽(yáng)性組的早產(chǎn)兒其胎齡及體重均較陰性組低，但國(guó)內(nèi)外研究尚不清楚病原菌何時(shí)經(jīng)胎盤或經(jīng)陰道到達(dá)宮腔及發(fā)生宮內(nèi)感染的確切時(shí)間。本研究顯示，HCA 與胎膜早破時(shí)間有一定的相關(guān)性，當(dāng)發(fā)生宮內(nèi)炎癥時(shí)容易引起胎膜破裂，其物理屏障被破壞，使定殖于陰道等外生殖器的正常菌群通過(guò)逆行性傳播途徑進(jìn)一步加重宮內(nèi)感染，二者相互影響，均可引起早產(chǎn)并誘發(fā)早產(chǎn)兒感染。

3.2 不同程度HCA 與感染指標(biāo)的關(guān)系：胎盤病理檢測(cè)是診斷宮內(nèi)感染的可靠依據(jù)，在尚缺乏病原菌感染證據(jù)的前提下，產(chǎn)后胎盤組織的病理檢查為無(wú)癥狀宮內(nèi)感染的診斷提供了較大參考價(jià)值。但胎盤病理檢查需要一定的時(shí)間，因此尋求早期發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)感染的臨床指標(biāo)已成為熱點(diǎn)。PCT 為炎癥相關(guān)因子，其合成速度快，不受激素影響，當(dāng)發(fā)生炎癥時(shí)PCT水平顯著升高，炎癥控制后其下降速度迅速，常作為炎性反應(yīng)的評(píng)估指標(biāo)［7］。本研究發(fā)現(xiàn)隨著胎盤炎癥程度的加重，PCT 水平的上升程度更為顯著，但WBC 及CRP 水平在各組之間無(wú)明顯差異，提示早期血清PCT 可作為判斷胎齡＜34 周早產(chǎn)兒是否存在宮內(nèi)感染及其感染嚴(yán)重程度的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

3.3 HCA 與早產(chǎn)兒結(jié)局的關(guān)系：宮內(nèi)感染通過(guò)引發(fā)胎兒炎癥反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致早產(chǎn)兒多臟器損傷［8］。本研究顯示＜34 周且存在HCA 的早產(chǎn)兒，其腦損傷、肺炎的發(fā)生率、住院時(shí)間及呼吸機(jī)使用率較陰性組高。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道HCA 可導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加7.2 倍［9］，其可能原因?yàn)椋孩僭心赴l(fā)生HCA 時(shí)胎盤血流量減少影響胎兒腦血流供應(yīng)，引起腦組織缺血缺氧性損傷［10］；②發(fā)生宮內(nèi)感染時(shí)，炎癥細(xì)胞因子大量釋放影響髓鞘的形成，并且這些細(xì)胞因子通過(guò)介導(dǎo)一氧化氮和細(xì)胞毒性等多種途徑破壞神經(jīng)細(xì)胞［11-12］。

HCA 最常見的受累部位是肺部［1］。本研究發(fā)現(xiàn)HCA 易引發(fā)肺部炎癥，其呼吸機(jī)使用率較HCA 陰性組高。有研究者建立綿羊動(dòng)物宮內(nèi)感染的模型，發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)感染可引起肺部細(xì)胞壞死，以及肺泡壁變薄和肺泡數(shù)量減少而導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)發(fā)育異常［13］，使其抵抗微生物的能力降低，引發(fā)肺炎。另外，絨毛膜羊膜炎的發(fā)生，使胎盤結(jié)構(gòu)受損，微生物可通過(guò)非特異性免疫的蛋白質(zhì)分子識(shí)別受體進(jìn)入胎兒，誘導(dǎo)NFKB轉(zhuǎn)錄因子失活，引發(fā)重癥肺炎［14］。

本研究提示HCA 與RDS 的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因?yàn)樵谘装Y引發(fā)胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)缺氧后會(huì)刺激胎兒的腎上腺，引起皮質(zhì)醇激素的分泌，增加了胎兒肺部表面活性物質(zhì)，促進(jìn)胎肺成熟，減少了RDS的發(fā)生［15］。

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道［16］，胎兒在炎性環(huán)境中的暴露可改變肺部結(jié)構(gòu)，生長(zhǎng)因子表達(dá)和免疫系統(tǒng)的改變，這些可以影響肺部及支氣管的發(fā)育。但本研究中HCA與早產(chǎn)兒BPD、NEC 及敗血癥的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其可能原因一方面為與樣本量較少有關(guān)，另一方面可能與＜34 周早產(chǎn)兒分娩前積極使用糖皮質(zhì)激素促進(jìn)胎肺成熟抑制了機(jī)體的炎癥反應(yīng)，并且對(duì)可疑宮內(nèi)感染的早產(chǎn)兒，分娩后積極使用抗生素早期抑制了炎癥的發(fā)生有關(guān)。