王璐，張雙俊，張肖肖，房保栓，陳利，李旭剛，張獻波，邱剛

114000 遼寧 鞍山，鞍山市腫瘤醫(yī)院 放療科 (王璐、張肖肖、陳利、李旭剛)；050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院 醫(yī)療設備科 (張雙俊), 腫瘤二科 (房保栓、張獻波、邱剛)

在現(xiàn)有的商業(yè)劑量計算算法中，Monaco5.11的X射線體素蒙卡算法(X-Ray Voxel Monte Carlo，XVMC)被認為是最可能接近真實劑量的計算算法[1-3]。雖然XVMC計算算法被公認為治療規(guī)劃中最精確的劑量計算算法[4]，但在使用粒子歷史壓縮算法下的劑量優(yōu)化過程中，對于單位體素下粒子能量、方向和位置的變化，以及累積次級粒子輸運統(tǒng)計中，仍存在不確定性。Monaco TPS對于不確定性(SU)采用了可選擇的參數(shù)設計，不同的SU值選擇決定了不同的劑量計算精確性。肺癌立體定向放射治療是目前早期非小細胞肺癌根治性治療的主要放射治療手段，由于其具有治療分次少、單次劑量大、腫瘤體積相對小的特點，所以劑量的精確性是必須考慮的主要因素之一[5]。

1 材料與方法

1.1 資料

選取左肺中央型非小細胞型肺癌T1-2N0患者16例(T1患者11例，T2患者5例)，腫瘤直徑3～5cm，病例無遠處轉(zhuǎn)移證據(jù)，符合根治性治療標準，無既往放射治療史，經(jīng)過2～3天呼吸訓練可配合4DCT掃描，進行入組研究。使用GE Discovery RT590大孔徑CT進行4DCT掃描，自由呼吸狀態(tài)下自胸廓入口至肺底進行軸向電影掃描即“出束-步進-出束”的技術(shù)進行連續(xù)多幅不同時相CT掃描，CT旋轉(zhuǎn)時間為0.8秒，軸向厚度為2.5mm，電壓120kV，電流350mAs?；颊唧w表縱向自胸骨柄位貼合5cm鉛絲，監(jiān)控以正弦波形為表達的患者呼吸狀態(tài)，每10%為1個時相(0～90%)，應用呼吸時相融合控制技術(shù)將10個時相重建后得到最大密度投影圖像(MIP)和平均密度投影圖像(AIP)[6]。所有圖像上傳至ELEKTA Monaco 5.11計劃系統(tǒng)，由具有5年以上工作經(jīng)驗的放療科醫(yī)師依據(jù)ICRU62號報告進行靶區(qū)勾畫，并由工作經(jīng)驗10年以上的放療科主任醫(yī)師進行勾畫復核。病例使用雙全弧容積調(diào)強(Volumetric Modulated Arc Therapy,VMAT)6MV光子能量治療方案，網(wǎng)格(Grid Spacing)：2mm;光柵鎢門位置控制(Beam Margin)：5mm;最大控制點數(shù)量(Max.#Control Points Per Arc)：100;最小子野面積(Min.Segment Width)：6mm;劑量沉積計算采用基于介質(zhì)方式(Calculate Dose Deposition to Medium);計劃中心選取PTV體積中心并進行臨近取整，統(tǒng)計學不確定度(Per Calculation Statistical Uncertainty %，SU)值分別選取0.5%、1%、3%、5%進行計劃設計。計劃設計采用瑞典醫(yī)科達公司Monaco5.11臨床計劃設計系統(tǒng)；服務器為惠普Z820，內(nèi)存128G，掛載GPU為NVIDIA TESLA C2075；實施加速器采用瑞典醫(yī)科達公司Synergy臨床直線加速器，光柵采用醫(yī)科達MLCi2(40對葉片)?；颊咧委熯^程中應用醫(yī)科達主動呼吸控制系統(tǒng)(Active Breathing Coordinator，ABC)通過患者呼吸排氣量對靶區(qū)進行主動控制，配合4D-CBCT進行時時影像跟蹤，加速器通過呼吸門控系統(tǒng)對脫靶情況進行主動干預。

1.2 計劃要求

單次劑量10Gy，分5次隔日治療，總劑量50Gy。危及器官參考RTOG0813號報告進行劑量約束，脊髓(Spinal Cord)0.25cc<22.5Gy；皮膚(Body)10cc<30Gy；全肺(Lung)1500cc<12.5Gy、1000cc<13.5Gy；大血管(Great vessels)、胸壁(Chest wall) <47Gy；心臟(Heart)15cc<32Gy,PTVD95%≥50Gy。在此劑量要求下，保證除SU值外計劃函數(shù)配置條件均未發(fā)生變化的情況下進行計劃優(yōu)化。計劃驗證方式：采用PTW1500矩陣配合Octavius 4D模體進行計劃結(jié)果驗證，伽馬分析指數(shù)：3%～3mm,3%～2mm；等中心點劑量采用PTW 0.6cc 30013指型電離室在等效固體水(PTW、密度1.045g/cm330cm×30cm×30cm)進中行劑量測量。

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法：

劑量統(tǒng)計：PTVD95%劑量以及危及器官劑量通過DVH Statistics讀取，Bin Width:1mm,DVH Resolution:0.01Gy。

XVMC優(yōu)化時間統(tǒng)計：XVMC劑量計算時間、粒子歷史壓縮模擬次數(shù)、整體計劃不確定度、子野數(shù)量、空氣跳數(shù)通過Monaco計劃系統(tǒng)Optimization Console控制臺窗口讀取。

數(shù)據(jù)通過SPSS 22.0軟件進行分析，采用Jonckheere-Terpstra檢驗方法進行非參數(shù)方差統(tǒng)計分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 SU值對結(jié)果的影響

表1 不同SU值對計劃結(jié)果的影響Table 1. Influence of Different Statistical Uncertainty(SU) Values on the Plan

PTVD95%is the lowest dose achieved by 95% volume of PTV structure, PTVDmaxis the dose at the maximum dose point in PTV structure, DVCCis the maximum dose received by the organ at the labeled volume, Conformity index(CI) is the planned uniformity index.

64例計劃結(jié)果的統(tǒng)計中，PTVD95%及PTVDmax隨SU值的增大變化趨勢明顯，曲線隨SU值增大保持走高趨勢，其中SU1%～3%的組間結(jié)果差異相對SU0.5%～1%和SU3%～5%組間的變化幅度更為突出，見圖1。而危及器官受量雖然均有不同程度的變化，但結(jié)果均不具有統(tǒng)計學意義P>0.05(表1)。

2.2 MONACO TPS計劃特征參數(shù)統(tǒng)計

通過MONACO TPS Optimization Console控制臺窗口讀取XVMC劑量計算時間、粒子歷史壓縮模擬等參數(shù)結(jié)果見表2。

在XVMC優(yōu)化特征參數(shù)的提取統(tǒng)計中，劑量計算時長、粒子歷史壓縮模擬次數(shù)、和整體計劃不確定度均有顯著差異。其中劑量計算時長和粒子歷史壓縮模擬次數(shù)在SU0.5%～1%之間的結(jié)果差異最為明顯，在SU3%～5%之間無差異；整體計劃不確定度在SU1%～3%組間差異明顯，SU3%～5%組間差異很小；計劃整體子野數(shù)量及MU數(shù)無明顯差異(圖1～2)。

圖1 PTVD95%和 PTVDMAX隨SU值變化趨勢圖Figure 1. Trend of PTV D95% and PTV Dmax Varied with SU ValuesAbbreviations as indicated in Table 1.

表2 不同SU值對于XVMC優(yōu)化計算的影響統(tǒng)計Table 2. Influence Statistics of Different Statistical Uncertainty(SU) Values on Optimization

Estimated total delivery time (ETDT) indicates X-Ray Voxel Monte Carlo (XVMC) dose calculation time; History density (HD) indicates particle history compression simulation times; Dose uncertainty for the entire calculation (DUEC) indicates overall plan uncertainty;#Segment indicates the subfield number;#MU indicates the air hop number.

圖2 XVMC特征參數(shù)隨SU值變化趨勢圖Figure 2. Trend of Characteristic Parameters for XVMC Changing with SU ValueETT represents dose calculation time for XVMC, HD represents for particle history compression simulation times and DUEC represents overall plan uncertainty.

2.3 絕對劑量驗證比對

64例計劃在ELEKTA Synergy加速器下，進行實際角度的相對劑量驗證及等中心點的絕對劑量驗證比對(表3)。

表3 不同SU值對計劃通過率的影響Table 3. Influence of Different Statistical Uncertainty(SU) Values on the Plan Passing Rate

3%-3mm and 3%-2mm are different gamma analysis values of PTW1500, and DISO is the planned central point dose measured in 30cm×30cm×30cm PTW solid water using PTW 0.6cc finger ionization chamber

在不同SU值組間的3%～3mm、3%～2mm的相對劑量比對中，隨著SU值的增加有降低的趨勢，但不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)；計劃等中心點劑量(DISO)趨勢相同，同樣不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.4 組間劑量對比

依據(jù)AAPM TG105號報告對于不確定的測試方法，在MC TPS中建立70Gy、60Gy、25Gy和10Gy等劑量線以及DVH曲線進行組間劑量比對(圖3)。

圖3 不同SU值等劑量分布圖Figure 3. Iso-dose Distribution of Different SU ValuesFrom the top left, the isodose line is 70Gy 60Gy 25Gy 10Gy respectively, the red filled part is PTV, and SU5-50 represents the SU value of 0.5-5%.

不同SU值的等劑量線分布中，在低劑量區(qū)(10Gy)、D50%區(qū)(25Gy)和D100%區(qū)(60Gy)均無明顯分布差異；在高劑量區(qū)(70Gy)，SU0.5%的劑量分布差異明顯。在DVH曲線分析中，有相同的結(jié)果體現(xiàn)(圖4)。

圖4 不同SU值DVH劑量曲線Figure 4. DVH Dose Curves of Different SU ValuesThe Resolution of DVH curve : Bin Width:1mm, DVH Resolution: 0.01Gy, and SU5-50 represents the SU value of 0.5%-5%.

不同不確定度干預下的SBRT計劃雖然在整體通過率上無明顯差異，但在110%以上劑量分布中呈現(xiàn)出了明顯差異。伴隨SU值的增大，高劑量分布體積增加，差異逐步增大(圖5)。

圖5 不同SU值計劃驗證結(jié)果對比Figure 5. Verification Results of Different SU Value PlansHere, row A, B, C, D were SU0.5%, SU1%, SU3%, SU5%, respectively, and each column from the left to the right is the planned output, verification results, and comparison between them.

3 討 論

在肺癌SBRT放射治療中，靶區(qū)被低組織密度的肺包繞，由此粒子在進入體表，通過肺組織，到達腫瘤位置，直到達到能量停止計算之前的過程中，受到多次的劑量建成效應影響。粒子的側(cè)向電子失衡、多重散射、組織本領(lǐng)等都需要通過MC TPS通過粒子的歷史壓縮模擬來統(tǒng)計完成，在單次大劑量和相對小體積靶區(qū)的條件下，劑量計算上的累積不確定度將會被一定程度上的放大。不同預設SU值的計算環(huán)境下，直接影響到對于單位體素中粒子歷史模擬次數(shù)，在大體量的模擬下會有效降低不確定度對于劑量計算精度上的影響。

ELEKTA公司Monaco 5.11TPS用戶手冊中對于不確定度的公式為：

σ為統(tǒng)計學不確定度變量，N是粒子歷史模擬次數(shù)，Di為體素i的吸收劑量，ΔDi為體素i的不確定劑量。

在AAPM TG105報告中對于不確定度的估值公式為：

式中，N是粒子歷史模擬次數(shù)，Xi是第i次粒子模擬計算的獨立貢獻，X是粒子模擬計算貢獻值。

上述兩個公式雖然對于粒子統(tǒng)計學不確定度進行了不同計算方法的表達，但都呈現(xiàn)了相同的規(guī)律。即要達到預期的不確定度水平，就需要達到相應體量的粒子歷史模擬次數(shù)來實現(xiàn)[7-10]。

不確定度主要考慮初始粒子與次級粒子之間的相關(guān)性(主要受粒子的韌致效應影響)，粒子在多差異密度組織間輸運，這種影響將被放大，因此粒子被再回收而參與到同一粒子的歷史模擬計算中是很重要的。在肺癌SBRT計劃的劑量分布中，這種不確定度會因為粒子歷史模擬次數(shù)的增加而降低，但由于粒子歷史模擬次數(shù)與優(yōu)化時間成反比，所以要達到越高的劑量計算精度，就需要更長優(yōu)化時間。

對不同SU值肺癌SBRT計劃的等劑量線進行分析，高于110%PTV處方劑量時，等劑量曲線覆蓋范圍有明顯差異，SU值為0.5%的高劑量覆蓋體積最小，于其他SU值下高劑量覆蓋體積呈現(xiàn)明顯差異；而在不高于110%PTV處方劑量的情況下，不同SU值的相同劑量等劑量線無明顯差異；通過PTW1500驗證設備對不同SU值各組間計劃進行驗證分析，大于110%劑量分布計劃輸出結(jié)果與驗證輸出結(jié)果存在較大的體積差異；在同病例不同SU值的各計劃驗證分析中，110%區(qū)域計劃輸出結(jié)果與驗證分析結(jié)果差異最大，100%以下區(qū)域無明顯差異。由此也印證了前文中計劃總統(tǒng)計學不確定度公式的結(jié)果；在劑量相對高的體素范圍內(nèi)呈現(xiàn)了較為明顯的劑量差異，而在劑量相對低的體素范圍內(nèi)沒有體現(xiàn)出明顯的劑量差異。

XVMC算法是ELEKTA Monaco 5.11 TPS逆向調(diào)強計算的核心算法，其特征性參數(shù)數(shù)據(jù)就是整體計算結(jié)果真實性和可靠性的反饋。通過Optimization Console功能窗口對使用不同SU值執(zhí)行計劃的特征性參數(shù)：XVMC劑量計算時間、粒子歷史壓縮模擬次數(shù))、整體計劃不確定度、子野數(shù)量、空氣跳數(shù)進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計整理分析。隨著SU值的增加(從0.5%～5%)劑量計算時間、粒子歷史壓縮模擬次數(shù)是隨之增加的，但在SU整體計劃不確定度是隨之降低的。

由于部分差異參數(shù)在SU>3%以后呈現(xiàn)了無差異變化，所以本研究以0.5%和3%兩個SU值作為極值數(shù)據(jù)比較。肺癌SBRT計劃作為單次大劑量的根治性肺癌治療方式，所以在計劃設計要求相對較高，往往不可能一次優(yōu)化完成所有既定目標，在反復優(yōu)化過程中，XVMC計算時間就是物理師計劃設計效率的最主要因素。在0.5%SU值下計劃單次優(yōu)化時間接近600s，而3%SU值下的單次計劃優(yōu)化時間為接近200s,不同SU值對于肺癌SBRT計劃的設計效率影響巨大，0.5%和3%的SU值的計劃優(yōu)化時間差異接近400s。所以，不同SU值對于計劃優(yōu)化時間的數(shù)據(jù)比對可以作為物理師臨床計劃設計效率的參考。

XVMC算法中，粒子歷史壓縮模擬次數(shù)、整體計劃不確定度是主要代表性特征參數(shù)，伴隨著SU值(0.5%～5%)的變化，均出現(xiàn)了明顯差異。XVMC降方差計算是以EGS4國際通用蒙特卡羅編碼為基礎(chǔ)設計，所以參與優(yōu)化計算的粒子總數(shù)(通過粒子歷史壓縮模擬次數(shù)體現(xiàn))，將決定粒子輸運過程中受到康普頓效應、光電效應、電子對效應影響而產(chǎn)生的粒子反散射和劑量凋亡的隨機模擬事件發(fā)生次數(shù)[11-12]，越多的粒子參與數(shù)將得到更為貼近真實的吸收劑量反饋，減少粒子在輸運模擬過程中受各種效應影響的偶發(fā)事件發(fā)生率，避免偶發(fā)事件帶來的劑量誤差影響。XVMC算法是基于圖像體素進行相對密度轉(zhuǎn)換再進行實際物質(zhì)密度轉(zhuǎn)換而進行的劑量賦值計算，單位體素的劑量計算標準差的累積即為整體計劃的不確定度，本研究中的16組肺癌SBRT計劃結(jié)果中隨著SU值的變化(從0.5%～5%)整體計劃不確定度極值差異-1.18,隨SU值變化的趨勢走向相同。

XVMC計算時間、粒子歷史壓縮模擬次數(shù)、整體計劃不確定度在SU以后，數(shù)據(jù)變化差異消失，由此可見，ELEKTA Monaco 5.11 TPS中的XVMC算法的源代碼編輯中，對于SU值即最少參與計算的粒子數(shù)做出了最低標準限值，在低于一定數(shù)量參與計算粒子數(shù)量的情況下是被認為不符合基于體素X射線蒙特卡羅模擬要求的，以此避免出現(xiàn)不可預估情況下劑量差異出現(xiàn)的可能。

16組肺癌SBRT病例的64例計劃經(jīng)過PTW1500矩陣配合PTW Octavius 4D模體在伽馬分析值分別為3%-3mm、3%-2mm的條件下進行實際角度下的計劃驗證和PTW 0.6CC 30013指型電離室在等效固體水(PTW、密度1.045g/cm330cm30cm30cm)中進行等中心點劑量測量的結(jié)果均高于中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標準《調(diào)強放射治療計劃系統(tǒng)性能和試驗方法》中要求的靶區(qū)內(nèi)點劑量誤差不超過復合射野劑量分布3%-3mm下不低于88%和AAPM TG218報告中復合射野實際角度模體驗證，符合臨床實施條件(表3)。但隨SU值的增加(從0.5%～5%)有著逐漸降低的趨勢。由于肺癌SBRT計劃為單次大劑量照射治療，所以推薦對驗證伽馬分析指數(shù)從3%-3mm提高為3%-2mm[13-14]，并且推薦使用不高于1%的SU值，以此保證計劃驗證結(jié)果的高通過率。

本研究通過16組肺癌SBRT病例，依據(jù)不同SU值進行了的64例計劃設計，分組對比了計劃設計效率、計劃計算結(jié)果、驗證通過率以及ELEKTA Monaco 5.11計劃系統(tǒng)的XVMC算法的多項特征參數(shù)。在以根治為目的的肺癌SBRT計劃中，小SU值可以有效降低110%劑量分布體積，計劃結(jié)果與驗證結(jié)果在高量區(qū)符合度更高。由此推薦Monaco肺癌SBRT計劃在可接受的計劃優(yōu)化效率前提下，應選擇較小的SU值，以提高計劃質(zhì)量，受益于廣大患者。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

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