趙紅福,王敏杰,程光惠

130033 長春，吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 放療科

惡性腫瘤是當(dāng)今世界最主要的死亡原因之一，腦轉(zhuǎn)移癌是顱內(nèi)惡性腫瘤中最常見的類型，占比超過50%[1-2]。目前，全腦放療(whole brain radiotherapy， WBRT)、手術(shù)和立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS)是腦轉(zhuǎn)移癌的主要一線治療手段[3-4]。在過去幾十年中，WBRT一直是腦轉(zhuǎn)移癌治療的重要組成部分，有助于緩解病情或作為姑息治療選擇。但因其照射范圍大，腦功能區(qū)受到照射易引起認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[5-6]。SRS的照射范圍較小，因此對認(rèn)知功能影響較??；采用單次照射分次方案因而療程較短?；谏鲜鲈?SRS越來越受到重視。分次立體定向放射治療(fractionated stereotactic radiotherapy，F(xiàn)SRT)作為一種融合了SRS和常規(guī)分割優(yōu)勢的新型治療模式，在腦轉(zhuǎn)移癌的治療中也有廣泛的應(yīng)用。

均整器作為常規(guī)加速器的標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)部件，是為了達(dá)到一定組織深度處照射野內(nèi)的劑量實(shí)現(xiàn)一定程度的輸出劑量均勻性，這種模式稱為均整(flattening filter，F(xiàn)F)模式。近年來，非均整(flattening filter free，F(xiàn)FF)模式因其高達(dá)數(shù)倍的輸出劑量率在SRS治療中得到了越來越多的應(yīng)用，然而在FSRT中的應(yīng)用研究較少[7]。本研究旨在比較FFF模式和FF模式的劑量學(xué)差異，為FFF模式下進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移癌FSRT提供借鑒。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析我院收治的2017年7月至2018年9月間全部實(shí)施FSRT的腦轉(zhuǎn)移癌患者，共17例，其中男性5例，女性12例；年齡35～81歲，中位年齡61歲；卡氏評分80～90；原發(fā)腫瘤為肺癌11例，乳腺癌3例，結(jié)腸癌、直腸癌和胃癌各1例。FSRT有4種分次方案，單次劑量為5Gy或7Gy，分次數(shù)為5～12次，共35～50 Gy，2Gy分次等效劑量(equivalent dose in 2Gy/f,EQD2)為43.75～75.0 Gy(α/β=10)，患者詳細(xì)處方劑量和靶區(qū)體積數(shù)據(jù)見表1。

1.2 儀器與設(shè)備

患者定位采用頭部SRS熱塑膜(Encompass SRS Fibreplast system，Qfix，美國)和頭頸肩定位系統(tǒng)(Encompass SRS，Qfix，美國)，模擬定位采用大孔徑螺旋CT模擬定位機(jī)(Sensation Open，Siemens，德國)，治療計(jì)劃系統(tǒng)采用Eclipse(13.6版本，Varian，美國)，醫(yī)用加速器為放射外科治療系統(tǒng)(EDGE，Varian，美國)，治療計(jì)劃采用射線能量為6MV。

表1 患者靶區(qū)及處方劑量信息Table 1. Target Volume and Prescribed Dose for Patients

EQD2: Equivalent dose in 2Gy/f; PTV: Planning target volume.

1.3 定位與靶區(qū)勾畫

患者取仰臥位，SRS熱塑膜固定，CT模擬掃描范圍從顱頂上1cm至舌骨水平，層厚為1.5mm。定位圖像通過網(wǎng)絡(luò)傳輸至治療計(jì)劃系統(tǒng)，并與患者腦部核磁圖像融合后進(jìn)行靶區(qū)勾畫。大體腫瘤區(qū)為結(jié)合核磁影像融合的腫瘤區(qū)；臨床靶區(qū)與大體腫瘤區(qū)相同；計(jì)劃靶區(qū)根據(jù)患者情況由臨床靶區(qū)外擴(kuò)2～5mm。危及器官包括腦干、正常腦組織、雙側(cè)視神經(jīng)和視交叉等。

1.4 治療計(jì)劃

兩種模式的治療計(jì)劃均采用容積調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(volumetric modulated arc therapy，VMAT)，根據(jù)臨床實(shí)際使用治療計(jì)劃拷貝后僅更改模式，即臨床使用FF模式，則拷貝后的計(jì)劃改為FFF模式，反之則改為FF模式，其余逆向優(yōu)化等參數(shù)保持一致。兩種計(jì)劃的歸一方式均為V95%=100%處方劑量。

1.5 計(jì)劃的模擬治療

將治療計(jì)劃傳輸至EDGE加速器，選擇質(zhì)量保證模式進(jìn)行模擬治療。為了剔除人為誤差，對于非共面治療，將治療床角度均設(shè)定為0度。記錄模擬治療的總治療時(shí)間。

1.6 計(jì)劃評估指標(biāo)

計(jì)劃評估參數(shù)有：5%、50%靶區(qū)體積相對劑量(D5%、D50%)；等效生物劑量超過12Gy的正常腦組織體積(V12GyBED-Brain)；正常腦組織平均劑量(Dmean-Brian)；適形指數(shù)(conformity index，CI)[8-10]；靶區(qū)非均勻指數(shù)(homogeneity index，HI)[8,10]；梯度指數(shù)(gradient index，GI)[10]以及治療計(jì)劃總跳數(shù)(monitor unit，MU)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差來表示，應(yīng)用SPSS(23.0版本，IBM，美國)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用配對t檢驗(yàn)分析，P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 靶區(qū)與正常組織劑量

雖然患者FSRT的單次劑量和總劑量不相等，但不影響HI、CI和GI的計(jì)算，對于D5%和D50%劑量的統(tǒng)計(jì)，為使統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)有意義，則采用相對劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。兩種模式計(jì)劃的HI、CI、靶區(qū)D5%和D50%劑量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體參數(shù)見表2。

表2 靶區(qū)劑量參數(shù)Table 2. Parameters of Target

CI: Conformity index; GI: Gradient index; HI: Homogeneity index; FFF: Flattening filter free; FF: Flattening filter.

FFF模式的正常腦組織平均劑量低于FF模式；同樣，F(xiàn)FF模式的等效生物劑量小于12Gy的腦組織體積也低于FF模式，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。FFF模式計(jì)劃機(jī)器跳數(shù)MU高于FF模式，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但FFF模式的模擬治療時(shí)間與FF模式差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

表3 正常腦組織劑量參數(shù)Table 3. Dose Parameters of Normal Brain

Abbreviations as indicated in Table 2.

表4 治療效率參數(shù)Table 4. Parameters of Treatment

Abbreviations as indicated in Table 2.

2.2 劑量體積直方圖(dose-volume histogram,DVH)與劑量分布

同樣，在多發(fā)病灶的腦轉(zhuǎn)移癌治療中，F(xiàn)F模式下，如兩病灶間隔較近，在病灶之間區(qū)域會出現(xiàn)中高劑量等劑量線，而FFF模式的計(jì)劃可更好地保護(hù)正常腦組織。單病灶和多病灶病例的DVH示例見圖1和圖2。由DVH可見，F(xiàn)FF模式計(jì)劃的正常腦組織劑量均低于FF模式。對于單病灶病例，F(xiàn)FF模式下低劑量等劑量線包繞的正常腦組織范圍明顯小于FF模式。多病灶病例的等劑量曲線分布見圖3。

圖1 單病灶病例DVH示例Figure 1. Dose Volume Histogram of A Single Metastatic LesionFF: Flattening filter; PTV: Planning target volume; FFF: Flattening filter free;

圖2 多病灶病例DVH示例Figure 2. Dose Volume Histogram of A Multiple Metastatic LesionsFF: Flattening filter; PTV: Planning target volume; FFF: Flattening filter free;

圖3 多病灶病例等劑量曲線示例Figure 3. Isodose Curve of A Multiple Metastatic LesionsA: Flattening filter mode; B: Flattening filter free mode.

3 討 論

兆伏級能量的韌致輻射分布具有很強(qiáng)的前向性，初級光子注量的能量和強(qiáng)度都隨發(fā)射角而變化[11]。為了補(bǔ)償這種影響，在傳統(tǒng)醫(yī)用加速器束流上加入均整器(flattening filters，F(xiàn)Fs)，使其能在一定深度上產(chǎn)生較為均勻的劑量分布，但同時(shí)FFs的加入也造成加速器的輸出劑量率下降。對于SRS而言，射野較小，由于半影的存在，即使使用FF模式也無法獲得劑量較為均勻的平坦區(qū)域。FF模式的劑量率較FFF模式要低很多，而SRS單次劑量較高[7,12]，因此治療時(shí)間較長，這對患者的精確定位提出了挑戰(zhàn)。更重要的是，患者治療時(shí)間的延長會顯著增加不自主運(yùn)功的可能性，同時(shí)患者器官內(nèi)運(yùn)動(dòng)影響也更加顯著[13]。為了消除這些影響，需要擴(kuò)大臨床靶區(qū)外擴(kuò)邊界，但這也會增加正常組織劑量[14]。為了提高治療效率，針對SRS治療的加速器，常采用FFF模式來增加劑量率，射束中心軸劑量率可以提高4倍[15]。FFF模式不僅提高了劑量率，而且與FF模式相比，能量相同的FFF射束具有非均勻的劑量分布，并且葉片漏射、機(jī)頭散射、側(cè)向能量偏離更小，可減少腫瘤周圍正常組織的劑量[16-18]。與FF模式計(jì)劃相比，6～10MV的FFF模式計(jì)劃，距離射野邊緣20cm處的劑量減少23%～31%[17]。因此，采用FFF模式還可以減少射野外正常組織的劑量[19-20]。

由于本研究病例數(shù)較少，處方劑量分次數(shù)和單次劑量有一定差異，總劑量范圍為35～50Gy，但這并不影響HI、CI和GI的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。這是因?yàn)檫@3個(gè)參數(shù)均無量綱。為了消除D5%和D50%劑量結(jié)果的離散度，采用相對劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。對于Dmean-Brian和V12GyBED-Brain的統(tǒng)計(jì)，處方劑量的離散對其有一定影響，即統(tǒng)計(jì)結(jié)果的變異系數(shù)較大。由于本研究是基于臨床應(yīng)用病例進(jìn)行回顧性分析，在臨床應(yīng)用中，單次劑量和分次數(shù)的選擇是根據(jù)靶區(qū)大小以及靶區(qū)與正常組織的比鄰關(guān)系等危險(xiǎn)因素決定的。從表3的結(jié)果看，雖然兩種模式的Dmean-Brian和V12GyBED-Brain的變異系數(shù)均較大(0.627～0.820)，但由于采用配對t檢驗(yàn)方法進(jìn)行比較，仍得出了有統(tǒng)計(jì)意義的結(jié)果。

從本研究結(jié)果看，F(xiàn)F模式和FFF模式的計(jì)劃均能夠滿足臨床上對靶區(qū)和危及器官的劑量要求。為了便于比較，兩種模式采用相同的逆向優(yōu)化參數(shù)，因此靶區(qū)的均勻性和適形度均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而腦轉(zhuǎn)移癌的邊界清晰且形態(tài)趨于規(guī)則，這也是靶區(qū)適形度相似的另一原因。如表2所見，F(xiàn)FF模式的GI指數(shù)顯著低于FF模式，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)。GI指數(shù)代表了劑量在靶區(qū)外的跌落速度，其數(shù)值越接近1則表示靶區(qū)外的劑量跌落速度越快。因此從本研究結(jié)果可見，F(xiàn)FF模式下靶區(qū)外的劑量跌落更加迅速。同時(shí)，我們也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FF模式計(jì)劃的Dmean-Brian和V12GyBED-Brain均低于FF模式。這與FFF模式的GI指數(shù)更低的結(jié)果一致，也是FFF模式劑量特性的一種優(yōu)勢體現(xiàn)。V12GyBED-Brain體積越小，則對腦組織的神經(jīng)系統(tǒng)損傷也越小[21]。

對于FFF單個(gè)射束劑量的不均勻性，可以使用靜態(tài)調(diào)強(qiáng)、動(dòng)態(tài)調(diào)強(qiáng)或VMAT進(jìn)行補(bǔ)償[16,18,22]。從本研究結(jié)果看，F(xiàn)FF模式計(jì)劃的MU大于FF模式計(jì)劃，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。這是由于單個(gè)FFF模式射野內(nèi)劑量不均勻，為了保證靶區(qū)邊緣劑量，在治療計(jì)劃中需要增加子野進(jìn)行補(bǔ)償，因此MU更多，這與其他研究結(jié)果相似[23-24]。兩種模式在治療時(shí)間方面差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這是由于MU增加抵消了高劑量率帶來的時(shí)間節(jié)約，以及多葉準(zhǔn)直器(multi-leaf collimator，MLC)運(yùn)動(dòng)和機(jī)架旋轉(zhuǎn)速度限制了FFF模式劑量率的提升。在本研究中，F(xiàn)FF模式的高劑量率優(yōu)勢沒有得到充分體現(xiàn)。究其原因，主要是受到MLC運(yùn)動(dòng)速度限制和機(jī)架旋轉(zhuǎn)速度限制兩方面的因素。如果對形狀規(guī)則或體積非常小的靶區(qū)，可采用基于圓錐形限光筒或固定MLC射野的弧形照射，可以消除MLC運(yùn)動(dòng)速度的限制。另一方面，如進(jìn)一步提高處方劑量，如采用單次SRS治療，則機(jī)架旋轉(zhuǎn)速度對劑量率的限制也會大大降低。

綜上所述，對于腦轉(zhuǎn)移癌的FSRT，F(xiàn)FF模式的計(jì)劃不僅適形度和均勻性與FF相似，而且其靶區(qū)外的劑量跌落更快，有利于更好地保護(hù)正常腦組織。基于多葉光柵的VMAT技術(shù)，由于受葉片運(yùn)動(dòng)速度和機(jī)架旋轉(zhuǎn)速度的影響，采用FFF模式不能提高FSRT的治療效率。

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