黃 靜，劉辰婧，羅金岳

(南京林業(yè)大學 化學工程學院，江蘇 南京 210037)

中國作為松節(jié)油產量大國，松節(jié)油深加工得到的產品如松油醇、冰片、樟腦等在中國各個行業(yè)中都有廣泛的用途，由于中國研究利用松節(jié)油較晚，開發(fā)的高附加值產品較少，需要進一步對其進行深加工利用；而莰烯作為松節(jié)油異構化反應的主要產物[1]，其精深加工利用也十分廣泛[2-3]。肟及肟醚類化合物具有殺蟲[4]、滅菌[5]、抗病毒[6]以及抗腫瘤[7]等優(yōu)良生物活性，同時具有高效、低毒以及低殘留等優(yōu)點，在醫(yī)藥應用方面具有很大的發(fā)展前景[8-9]。肟醚類化合物主要有兩種合成方法：一種為常見的合成肟醚方法，即醛或酮直接或間接合成[10-11]；另一種為亞甲基氧化法制備肟醚[12]。陳玉等[13]以鄰羥基苯甲醛、丙酮以及2-噻吩甲醛為原料，利用活性基團拼接原理，在1,4-戊二烯-3-酮結構中引入肟醚基團，合成了一系列具有抗煙草花葉病毒(TMV)活性的酮肟醚衍生物。Jindal等[14]使用甾體肟合成了一系列雄甾烷類化合物，發(fā)現(xiàn)具有肟醚結構的化合物對結腸癌細胞(SW-620)以及肝癌細胞(NCI-H23)等有明顯抗腫瘤活性。本研究利用自制的莰烯衍生物莰烯醛肟[15]為原料，在催化劑四丁基溴化銨與氫氧化鈉提供的堿性條件下，與鹵代烷進行烷基化反應得到9個未見文獻報道的肟醚類化合物，并考察了化合物對肝癌細胞HepG2和乳腺癌細胞MCF7的抗腫瘤活性。

1 實 驗

1.1 主要試劑與儀器

2-(3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-亞基)乙醛肟(莰烯醛肟)，質量分數(shù)≥98%，自制；氯化芐、溴代正丁烷、 1，4-二氯丁烷、3-溴溴芐、 2，6-二氯芐基氯、鄰氟氯芐、 4-氰基芐氯、 4-叔丁基芐氯、 4-氯芐基氯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、甲苯、乙腈(ACN)、四丁基溴化銨(TBABr)和四氫呋喃(THF)，均為市售分析純，未做任何處理直接使用。層析硅膠(54～74 μm)、硅膠板(GF-254)均購于青島康業(yè)馨藥硅膠干燥劑有限公司。DMEM高糖培養(yǎng)基購于美國GIBCO公司。

GC-7890A氣相色譜(GC)分析儀、7890-A-5975C氣相色譜-質譜聯(lián)用(GC-MS)儀均為美國Aglient公司；Nicolet 380紅外光譜(FT-IR)儀，美國賽默飛世爾科技公司；Bruker 300 MHz/500 MHz核磁共振波譜(NMR)儀，瑞士Bruker公司。

1.2 莰烯醛O-取代肟的合成

在50 mL的圓底燒瓶中加入1 mmol莰烯醛肟，2 mmol 25%氫氧化鈉溶液和10 mL甲苯，并加入一定量的鹵代烴和四丁基溴化銨，一定溫度下磁力攪拌。反應結束后，冷卻，分液，依次用飽和碳酸氫鈉、15%氨水洗滌兩次，洗滌后的有機層用無水氯化鈉干燥，過濾，減壓濃縮，使用石油醚/乙酸乙酯(體積比15 ∶1)為淋洗劑，將粗產物經柱層析純化，再經真空干燥得到目標產物2a～2i。合成路線如圖1所示：

圖1 2-(3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-亞基)乙醛O-取代肟的合成路線

以合成目標化合物2a為例，探索了不同溶劑、四丁基溴化銨用量、氯化芐用量、反應溫度以及反應時間等因素對合成2-(3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-亞基)乙醛O-芐基肟得率的影響。

1.3 抗腫瘤活性測試

選取對數(shù)生長期的肝癌細胞HepG2和乳腺癌細胞MCF7制成細胞懸液，濃度為106個/mL，分別在兩種菌的96孔板上每個孔接種100 μL，在36個邊緣孔中每孔加入100 μL的磷酸鹽緩沖液(PBS)。培養(yǎng)24 h，使細胞貼壁。然后吸去舊培養(yǎng)基，分別加入100 μL的100、50和25 mg/L質量濃度的DMEM培養(yǎng)基。每個濃度設置3個復孔，另設空白對照和依托泊甙陽性對照組。48 h后，每孔中加入10 μL 噻唑藍(MTT)溶液，繼續(xù)在培養(yǎng)箱中孵育，4 h后，吸去培養(yǎng)液，每孔加入100 μL DMSO，振蕩9 min，在波長570 nm的條件下用酶標儀測定每孔的吸光值并計算細胞生長抑制率，采用改良寇式法計算IC50值，公式如下：

IC50=lg-1[Xm-i(∑P-0.5)]

式中：Xm—設計的最大濃度的對數(shù)值；i—相鄰兩組濃度對數(shù)值； ∑P—各組生長抑制率之和； 0.5—經驗常數(shù)。

2 結果與討論

2.1 產物結構表征

通過莰烯醛肟與鹵代物進行親核取代反應，合成了9個2-(3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-亞基)乙醛O-取代肟類化合物，對化合物2a～2i進行了結構表征。

化合物2a：2-(3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-亞基)乙醛O-芐基肟(C18H23NO)，無色油狀液體，得率84.1%。FT-IR(ν/cm-1)：2959.57, 1653.64, 1457.00, 1019.37, 737.70, 698.27。GC-MS:m/z=269。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ：8.05 (d,J=10.4 Hz, 1H, C11—H), 7.39 (s, 2H, C16—H,C20—H), 7.36 (t,J=7.6 Hz, 2H, C17—H, C19—H), 7.30 (t,J=7.0 Hz, 1H, C18—H), 5.75 (d,J=10.4 Hz, 1H, C10—H), 5.09 (s, 2H, C14—H), 3.11 (d,J=4.5 Hz, 1H, C11—H), 1.96 (s, 1H, C4—H), 1.70～1.44 (m, 4H, C5—H, C6—H), 1.31～1.20 (m, 2H, C7—H), 1.08 (s, 3H, C8—H), 1.05 (s, 3H, C9—H)。13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ：169.03, 149.25, 137.69, 128.41, 128.27, 127.85, 109.37, 75.91, 47.59, 43.25, 42.27, 37.42, 28.51, 28.08, 25.37, 23.67。

化合物2b：2-(3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-亞基)乙醛O-丁基肟(C15H25NO)，無色油狀液體，得率70.7%。FT-IR(ν/cm-1)：2959.00, 1654.72, 1462.65, 1035.53, 943.69, 743.35。GC-MS:m/z=235。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.99 (d,J=10.4 Hz, 1H, C11—H), 5.76 (d,J=10.4 Hz, 1H, C10—H), 4.07 (t,J=6.7 Hz, 2H, C14—H), 3.15 (d,J=4.6 Hz, 1H, C1—H), 1.99 (d,J=2.3 Hz, 1H, C4—H), 1.77～1.72(m, 2H, C5—H), 1.72～1.68 (m, 2H, C6—H), 1.66～1.46 (m, 2H, C7—H), 1.44 (q,J=7.5, 6.7 Hz, 2H, C15—H), 1.33～1.24 (m, 2H, C16—H), 1.11 (s, 3H, C8—H), 1.08 (s, 3H, C9—H), 0.97 (t,J=7.4 Hz, 3H, C17—H)。13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ: 168.26, 148.39, 109.56, 73.63, 47.59, 43.17, 42.21, 37.42, 31.17, 28.53, 28.08, 25.37, 23.67, 19.15, 13.88。

化合物2c：2-(3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-亞基)乙醛O-(4-氯丁基) 肟(C15H24ClNO)，無色油狀液體，得率63.9%。FT-IR(ν/cm-1)：2959.29, 2872.18, 1652.76, 1061.31, 944.39, 649.16。GC-MS:m/z=269。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ:7.94 (d,J=10.4 Hz, 1H, C11—H), 5.71(d,J=10.4 Hz, 1H, C10—H), 4.06(t,J=6.2 Hz, 2H, C17—H), 3.56 (t,J=6.5 Hz, 2H, C14—H), 3.11 (d,J=4.6 Hz, 1H, C1—H), 1.95 (d,J=2.0 Hz, 1H, C4—H), 1.90～1.86 (m, 2H, C16—H), 1.82 (t,J=6.2 Hz, 2H, C5—H), 1.69～1.43(m, 4H, C6—H, C7—H), 1.30～1.18 (m, 2H, C15—H), 1.06 (s, 3H, C8—H), 1.04 (s, 3H, C9—H)。13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ:168.74, 148.71, 109.37, 72.79, 47.58, 44.79, 43.21, 42.24, 37.42, 29.32, 28.52, 28.09, 26.55, 25.36, 23.66。

化合物2d：2-(3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-亞基)乙醛O-(3-溴芐基) 肟(C18H22BrNO)，淡黃色液體，得率72.3%。FT-IR(ν/cm-1)：2959.20, 2870.35, 1653.40, 1465.63, 1020.87, 940.75, 698.48。GC-MS：m/z=347。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ:8.08 (d,J=10.4 Hz, 1H, C11—H), 7.58 (s, 1H, C18—H), 7.47 (d,J=7.9 Hz, 1H, C16—H), 7.34 (d,J=7.6 Hz, 1H, C20—H), 7.26 (t,J=7.7 Hz, 1H, C19—H), 5.77 (d,J=10.4 Hz, 1H, C10—H), 5.08 (s, 2H, C14—H), 3.16 (d,J=4.6 Hz, 1H, C1—H), 2.01 (s, 1H, C4—H), 1.75 (t,J=4.6 Hz, 2H, C5—H), 1.52～1.44 (m, 2H, C6—H), 1.36 (d,J=9.7 Hz, 2H, C7—H), 1.12 (s, 3H, C8—H), 1.09 (s, 3H, C9—H)。13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ:169.43, 149.55, 140.24, 131.06, 130.83, 129.95, 126.58, 122.53, 109.19, 74.85, 47.57, 43.28, 42.28, 37.42, 28.50, 28.08, 25.36, 23.66。

化合物2e：2-(3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-亞基)乙醛O-(4-叔丁基芐基) 肟(C22H31NO)，白色固體，m.p.93.6～94.0 ℃，得率65.9%。FT-IR(ν/cm-1)：2960.40, 1653.53, 1462.56, 1014.10, 940.28, 641.83。GC-MS：m/z=325。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ:8.09 (d,J=10.4 Hz, 1H, C11—H), 7.44 (d,J=8.3 Hz, 2H, C17—H, C19—H), 7.38 (d,J=8.3 Hz, 2H, C16—H, C20—H), 5.80 (d,J=10.4 Hz, 1H, C10—H), 5.11 (s, 2H, C14—H), 3.15 (d,J=4.6 Hz, 1H, C1—H), 2.01 (d,J=2.6 Hz, 1H, C4—H), 1.75～1.52(m, 4H, C5—H, C6—H), 1.38 (d,J=1.3 Hz, 9H, C22—H, C23—H, C24—H), 1.34～1.2 2(m, 2H, C7—H), 1.13 (s, 3H, C8—H), 1.10 (s, 3H, C9—H)。13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ:168.85, 150.87, 149.15, 134.57, 128.17, 127.87, 125.39, 125.29, 109.46, 75.79, 47.61, 43.25, 42.26, 37.44, 34.58, 31.38, 28.56, 28.09, 25.39, 23.68。

化合物2f：2-(3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-亞基)乙醛O-(4-氯芐基) 肟(C18H22ClNO)，無色油狀液體，得率70.3%。FT-IR(ν/cm-1)：2958.77, 1653.48, 1491.97, 1089.83, 943.81, 801.22, 646.81。GC-MS：m/z=303。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ:8.02 (d,J=10.4 Hz, 1H, C11—H), 7.32 (s, 4H, C16—H, C17—H, C19—H, C20—H), 5.72 (d,J=10.4 Hz, 1H, C10—H), 5.04 (s, 2H, C14—H), 3.11 (d,J=4.4 Hz, 1H, C1—H), 1.95 (s, 1H, C4—H), 1.73～1.45 (m, 4H, C5—H, C6—H), 1.30～1.20 (m, 2H, C7—H), 1.07 (s, 3H, C8—H), 1.04 (s, 3H, C9—H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ:169.32, 149.45, 136.36, 133.64, 129.55, 128.57, 109.23, 74.96, 47.57, 43.27, 42.27, 37.42, 28.50, 28.08, 25.36, 23.66。

化合物2g：2-(3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-亞基)乙醛O-(4-氰基芐基) 肟(C19H22N2O)，淡黃色油狀液體，得率67.6%。FT-IR(ν/cm-1)：2960.08, 2228.73, 1652.47, 1057.09, 901.88, 704.16；GC-MS：m/z=294。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ:8.08 (d,J=10.4 Hz, 1H, C11—H), 7.67 (d,J=7.9 Hz, 2H, C17—H, C19—H), 7.50 (d,J=7.8 Hz, 2H, C16—H, C20—H), 5.73 (d,J=10.4 Hz, 1H, C10—H), 5.14 (s, 2H, C14—H), 3.16 (s, 1H, C1—H), 1.99 (s, 1H, C4—H), 1.74～1.45 (m, 4H, C5—H, C6—H), 1.35～1.22 (m, 2H, C7—H), 1.10 (s, 3H, C8—H), 1.07 (s, 3H, C9—H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ:169.83, 149.78, 143.60, 132.14, 128.19, 118.74, 111.42, 108.94, 74.49, 47.49, 43.26, 42.25, 37.37, 28.43, 28.04, 25.29, 23.59。

化合物2h：2-(3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-亞基)乙醛O-(2,6-二氯芐基)肟(C18H21Cl2NO)，黃色油狀液體，得率52.7%。FT-IR(ν/cm-1)：2960.49, 1653.24, 1436.85, 1027.03, 934.16, 74.00, 634.35。GC-MS：m/z=338。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ:8.02 (d,J=10.4 Hz, 1H, C11—H), 7.35 (d,J=8.0 Hz, 2H, C17—H, C19—H), 7.20 (d,J=8.5 Hz, 1H, C18—H), 5.76 (d,J=10.4 Hz, 1H, C10—H), 5.40 (d,J=14.6 Hz, 2H, C14—H), 3.11 (d,J=4.5 Hz, 1H, C1—H), 1.96 (d,J=2.0 Hz, 1H, C4—H), 1.73～1.44 (m, 4H, C5—H, C6—H), 1.30～1.21 (m, 2H, C7—H), 1.09 (s, 3H, C8—H), 1.06 (s, 3H, C9—H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ： 169.22, 149.46, 147.02, 137.22, 132.54, 130.10, 128.37, 109.32, 105.23, 70.15, 47.60, 43.26, 42.29, 37.42, 28.51, 28.04, 25.37, 23.67。

化合物2i：2-(3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-亞基)乙醛O-(鄰氟芐基)肟(C18H22FNO)，淡黃色油狀液體，得率63.4%。FT-IR(ν/cm-1)：2961.55, 1653.79, 1458.47, 1023.21, 941.81, 756.79, 704.89。GC-MS：m/z=287。1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ：8.08 (d,J=10.4 Hz, 1H, C11—H), 7.49 (d,J=7.6 Hz, 1H,C18—H), 7.33 (d,J=5.0 Hz, 1H, C17—H), 7.18 (s, 1H, C20—H), 7.10 (s, 1H, C19—H), 5.78 (d,J=10.4 Hz, 1H, C10—H), 5.20 (d,J=1.3 Hz, 2H, C14—H), 3.15 (d,J=4.6 Hz, 1H, C1—H), 2.00 (d,J=2.2 Hz, 1H, C4—H), 1.74～1.48(m, 4H, C5—H, C6—H), 1.35～1.22 (m, 2H, C7—H), 1.12 (s, 3H, C8—H), 1.09 (s, 3H, C9—H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ：169.18, 161.94, 149.40, 146.61, 130.66, 124.00, 115.24, 109.30, 105.16, 69.43, 47.59, 43.53, 43.26, 42.27, 37.42, 28.51, 28.07, 25.36, 23.66。

2.2 合成條件優(yōu)化

2.2.1溶劑種類的影響 加入莰烯醛肟1 mmol，氯化芐用量為n(莰烯醛肟) ∶n(氯化芐)=1.0 ∶1.2，2 mmol 25%NaOH溶液，四丁基溴化銨0.1 mmol，反應溫度為60 ℃，反應時間22 h，加入20 mL反應溶劑，在此條件下反應的轉化率及選擇性如表1所示。

表1 溶劑種類對產物的影響

由表1可以看出，溶劑效應對肟生成肟醚的反應速度會產生很大的影響，在DMF、DMSO以及ACN這些極性非質子性溶劑中反應得率也具有一定差異，其中當溶劑為ACN時，產物得率最低為56.67%，溶劑為DMSO時，反應得率最高為71.63%。THF和甲苯這些低極性溶劑，對產物得率的影響也不同，其中甲苯作溶劑時，莰烯醛肟的轉化率較高?？紤]到產物的純化及經濟效果，選擇甲苯作為溶劑較好。

2.2.2催化劑用量的影響 加入莰烯醛肟1 mmol，氯化芐用量為n(莰烯醛肟) ∶n(氯化芐)=1.0 ∶1.2，2 mmol 25% NaOH溶液，一定量的四丁基溴化銨，反應溫度為60 ℃，反應時間22 h，20 mL甲苯，在此條件下反應的轉化率及選擇性如圖2所示。

由圖2可知，隨著四丁基溴化銨用量的不斷增加，目標產物的得率在四丁基溴化銨用量為0.10 mmol 時達到最高，當四丁基溴化銨用量逐漸再增加時，目標產物的得率趨于下降，可能是反應體系中水較少，不能完全溶解。因此，催化劑四丁基溴化銨用量為0.10 mmol較為合適。

2.2.3氯化芐用量的影響 加入莰烯醛肟1 mmol，一定量的氯化芐，2 mmol 25% NaOH溶液，四丁基化銨用量為0.10 mmol，反應溫度為60 ℃，反應時間22 h，20 mL甲苯，在此條件下反應的轉化率及選擇性如圖3所示。

由于氯化芐比較便宜、易得，為提高莰烯醛肟的轉化率，采用氯化芐過量進行反應。從圖3可知，在氯化芐的用量為1.6 mmol時，目標產物的得率最大為79.24%，之后隨著氯化芐用量的增加，莰烯醛肟的轉化率趨向穩(wěn)定，但反應的選擇性則逐漸降低。因此，氯化芐用量為1.6 mmol較為合適。

2.2.4反應溫度的影響 加入莰烯醛肟1 mmol，氯化芐和四丁基溴化銨的用量為n(莰烯醛肟) ∶n(氯化芐) ∶n(四丁基溴化銨)=1.0 ∶1.6 ∶0.1，2 mmol 25%NaOH溶液，反應時間22 h，加入20 mL甲苯溶劑，在不同反應溫度下反應的轉化率及選擇性如表2所示。

表2 反應條件對產物的影響

由表2可見，在40～60 ℃范圍內，隨著溫度的升高，莰烯醛肟的轉化率和產物的選擇性不斷提高，產物的得率也在提高，當溫度達到60 ℃時，產物的得率達到最高為79.24%，在60 ℃后產物的選擇性開始明顯的降低，這是因為隨著溫度的升高，副產物硝酮的得率升高，從而導致目標產物得率下降。因此選60 ℃作為反應的適宜溫度。

2.2.5反應時間的影響 加入莰烯醛肟1 mmol，氯化芐和四丁基溴化銨的用量為n(莰烯醛肟) ∶n(氯化芐) ∶n(四丁基溴化銨)=1.0 ∶1.6 ∶0.1，反應溫度60 h，加入20 mL甲苯溶劑，在不同反應時間下反應的轉化率及選擇性數(shù)據(jù)見表2。

由表2所示，14～20 h范圍內隨著反應時間的不斷增加，莰烯醛肟的轉化率和產物的選擇性不斷提高。反應20 h后，原料的轉化率趨于穩(wěn)定，但產物的選擇性在20 h時最高，此時反應得率最大為83.66%；20 h后延長反應時間，產物的選擇性明顯下降，可能是莰烯醛肟發(fā)生副反應生成硝酮。因此反應時間為20 h最合適。

2.2.6正交試驗優(yōu)化 在單因素試驗基礎上固定溶劑為甲苯，選擇了較有代表性的4個因素進行L9(34)正交試驗，其結果如表3所示。

表3 正交試驗設計及結果分析

從表3的極差分析可以看出主要因素是反應時間，其次是反應溫度和氯化芐用量，最后是四丁基溴化銨用量。其最佳工藝條件為A1B3C2D2，即氯化芐和四丁基溴化銨用量為n(莰烯醛肟) ∶n(氯化芐) ∶n(四丁基溴化銨)=1.0 ∶1.8 ∶0.08，反應溫度為60 ℃，反應時間為20 h。重復A1B3C2D2條件進行3組試驗，產物得率分別為84.31%、83.96%和84.07%，平均得率為84.1%，得率相對偏差<0.5%，重現(xiàn)性好。

另外，其它8個化合物也參照上述優(yōu)化條件進行了合成，但產物得率不同。可以看出當引入R基團為鹵代烷烴時，如化合物2b、2c，烷基化劑碳鏈長度相同時，單取代鹵代烷烴的反應活性明顯好于雙取代鹵代烷烴，反應得率更高，如單取代物2a得率高。當引入基團R為取代芳基芐鹵時，R基團的電負性和空間位阻都對烷基化反應有明顯的影響，當R基團的供電性越強，越有利于反應的進行；R基團的空間位阻變大時，會不利于反應的進行，如2h得率最低。

2.3 產物抗腫瘤活性

采用MTT法對所合成的肟醚類衍生物進行抗腫瘤活性測試，采用治療多種癌癥的化療藥物依托泊甙為陽性對照物，活性評價結果見表4。

表4 化合物2a～2h抗腫瘤細胞的體外活性測試IC50值

由表4看出，化合物2b對HepG2腫瘤細胞有一定的抑制作用，其IC50值為36.3 μmol/L，但其它的肟醚類衍生物對HepG2腫瘤細胞活性較小，IC50值均大于50 μmol/L，說明取代物結構電負性越低，其抑制作用越好。對于人乳腺癌細胞MCF7，化合物中的2h的抑制作用最好，其IC50值為19.2 μmol/L，其次為化合物2i，2d，具有一定的抑制作用，其IC50值分別為38.5和38.8 μmol/L，說明取代物帶苯環(huán)并且具有鄰取代的氯、氟結構的化合物抑制作用好，雙鄰取代的抑制作用最好，但還遠低于依托泊甙對乳腺癌細胞的抑制作用。結果還表明：同一化合物，對于肝癌細胞HepG2、人乳腺癌細胞MCF7的抑制活性相差較大，化合物2b對HepG2抑制作用好，但對MCF7抑制作用較差；化合物2h對MCF7較好，而對HepG2基本沒有抑制作用。這些機制還需要進一步研究。

3 結 論

3.1以莰烯醛肟為原料，在四丁基溴化銨的作用下與鹵代物發(fā)生反應合成肟醚類化合物。以氯化芐為例，探討了溶劑種類、四丁基溴化銨的用量、氯化芐的用量、反應溫度以及反應時間等因素對產物2a得率的影響，確定了最佳的工藝條件：溶劑為甲苯，四丁基溴化銨用量為n(莰烯醛肟) ∶n(四丁基溴化銨)=1.0 ∶0.08，氯化芐用量為n(莰烯醛肟) ∶n(氯化芐)=1.0 ∶1.8，反應溫度為60 ℃，反應時間為20 h。在此條件下2-(3,3-二甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-亞基)乙醛O-芐基肟的得率為84.1%。

3.2在最佳工藝條件下將莰烯醛肟與不同鹵代物反應共合成了9種肟醚類化合物(2a～2i)，并通過紅外色譜、氣質色譜以及核磁共振等手段對這些化合物進行了表征，產物得率在52.7%～84.1%。

3.3通過體外抗腫瘤活性測試，研究肟醚衍生物對肝癌細胞HepG2和人乳腺癌細胞MCF7的抑制作用。結果表明：化合物2b對肝癌細胞HepG2的抑制作用較好，其IC50值為36.3 μmol/L?；衔?d、2h、2i對MCF7有一定的抑制作用，其中化合物2h對MCF7的抑制效果較好，其IC50值為19.2 μmol/L。