左瑋 孫雯娟 唐筱婉 牛子冉 張波

摘 要 目的：為優(yōu)化我國基本藥物目錄中神經(jīng)系統(tǒng)用藥品種提供參考。方法：查閱歷版世界衛(wèi)生組織（WHO）《基本藥物示范目錄》（簡稱WHO EML），對其中神經(jīng)系統(tǒng)用藥的收錄情況進(jìn)行統(tǒng)計分析，并將2017年版WHO EML與我國2018年版《國家基本藥物目錄》（簡稱NEML）進(jìn)行比較。結(jié)果：1977-2017年，各版WHO EML中收錄的神經(jīng)系統(tǒng)用藥品種數(shù)和疾病覆蓋范圍均變動不大。與2017年版WHO EML相比，我國2018年版NEML中神經(jīng)系統(tǒng)用藥品種更多（54種 vs. 30種），且覆蓋了更多的疾病類型，如癡呆（石杉堿甲）、神經(jīng)痛（普瑞巴林）等;但同樣，對于多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)痛和癡呆等疾病的治療，可選擇的藥物并不多，且存在部分同類藥物（作用機(jī)制相同或者相似）重復(fù)收錄和部分藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重的問題。結(jié)論：建議不斷優(yōu)化和完善國家基本藥物目錄，適當(dāng)增加部分治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的品種，以提高該類疾病的治療效果，進(jìn)一步降低患者負(fù)擔(dān)。

關(guān)鍵詞 基本藥物;基本藥物目錄;神經(jīng)系統(tǒng)疾病;世界衛(wèi)生組織;中國;比較

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To optimize the type of nervous system medicines in National Essential Medicine List of China. METHODS： Various editions of WHO Essential Medicine Model List （WHO EML） were consulted， the collection of nervous system medicines was analyzed statistically，and 2017 edition of WHO EML was compared with 2018 edition of National Essential Medicine List of China （NEML）. RESULTS： During 1977-2017， the total number of nervous system medicines and disease coverage included in each edition of WHO EML had little change. Compared with 2017 edition of WHO EML， 2018 edition of NEML contained more medicines for nervous system disease （54 medicines vs. 30 medicines）， and covered more disease types， such as dementia （huperzine A） and neuralgia （pregabalin）， etc. However， for the treatment of multiple sclerosis， neuralgia， dementia and other diseases， there were not many medicines to choose， and some similar medicines （with the same or similar mechanism of action） were collected repeatedly and some medicines had serious adverse reaction. CONCLUSIONS： It is suggested that National Essential Medicine List should be continuously optimized and perfected， the varieties of essential medicines for the treatment of nervous system diseases should be increased appropriately， for improving the treatment effect of such diseases and reducing the cost burden of patients.

KEYWORDS? ?Essential medicine; Essential Medicine List; Nerve system disease; WHO; China; Comparison

神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括卒中、腦膜炎、腦炎、破傷風(fēng)、癡呆、帕金森病、癲癇、多發(fā)性硬化癥、運(yùn)動神經(jīng)元病、偏頭痛、緊張性頭痛、過度用藥導(dǎo)致的頭痛、腦和神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤以及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。全球范圍內(nèi)，特別是中、低收入國家的神經(jīng)系統(tǒng)疾病負(fù)擔(dān)正在逐漸增加[1]。2019年，《柳葉刀神經(jīng)醫(yī)學(xué)》（The Lancet Neurology）發(fā)布了1990-2016年全球神經(jīng)系統(tǒng)疾病的負(fù)擔(dān)報告，其中卒中對全球神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者殘疾調(diào)整生命年（DALYs）的影響最大，約占42.2%;偏頭痛居第2位，約占16.3%;老年癡呆居第3位，約占10.4%[2]。有研究表明，中、低收入國家的神經(jīng)疾病不僅負(fù)擔(dān)性高，且患者治療效果欠佳[3]，值得進(jìn)一步關(guān)注。

基本藥物是指能滿足人們基本的健康需要，根據(jù)公共衛(wèi)生的現(xiàn)狀以及藥物的有效性和安全性，參考成本-效果比較的證據(jù)所遴選的藥品[4-5]。世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布的《WHO基本藥物示范目錄》（WHO model list of essential medicines，簡稱WHO EML）旨在滿足人們首要的健康需求，其遴選標(biāo)準(zhǔn)參考疾病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，以及藥物的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性證據(jù)[6]。自1977年WHO頒布了第1版WHO EML后，全球陸續(xù)已有160 多個中、低收入國家在參照此目錄的基礎(chǔ)上，結(jié)合本國的實(shí)際情況（如醫(yī)療保險、疾病的流行程度等），制定了相應(yīng)的基本藥物目錄[7]。我國自1982年頒布了第1版《國家基本藥物目錄（化學(xué)藥部分）》以來，至今已更新8次，現(xiàn)行版本為2018年版《國家基本藥物目錄》（簡稱NEML），包括685個品種，涉及劑型1 110種、規(guī)格1 810種[8]。

1977-2017年，WHO EML收錄的藥物從208種增長到433種[9]，目錄中的每一種藥物均有安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性和地域性等證據(jù)支撐，能夠滿足大部分人口衛(wèi)生保健的需要。筆者經(jīng)查詢發(fā)現(xiàn)，歷版修訂中變化較大的是抗感染藥物、兒童用藥、緩和用藥以及抗腫瘤藥物，但神經(jīng)系統(tǒng)用藥的變動較小。面對日益升高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生率和費(fèi)用負(fù)擔(dān)，有必要對基本藥物目錄中神經(jīng)系統(tǒng)用藥進(jìn)行調(diào)整。為此，本研究就WHO EML中神經(jīng)系統(tǒng)用藥的收錄情況進(jìn)行分析，并與我國2018年版NEML中相應(yīng)內(nèi)容進(jìn)行比較，旨在為我國基本藥物目錄中神經(jīng)系統(tǒng)用藥品種的完善提供參考。

1 資料與方法

2018年版NEML來自我國國家衛(wèi)生健康委員會官方網(wǎng)站[9]，1977-2017年各版WHO EML來自WHO 官方網(wǎng)站[8]（由于部分版次中神經(jīng)系統(tǒng)用藥未作調(diào)整，因此本文僅列舉1977、1988、1998、2009、2015、2017年版等6版WHO EML的相關(guān)數(shù)據(jù)）。收集上述目錄中收載的全部神經(jīng)系統(tǒng)用藥品種，按其主治的神經(jīng)系統(tǒng)疾病分類后進(jìn)行分析。為保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，由兩名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)的采集和比對，確認(rèn)數(shù)據(jù)無誤后再進(jìn)行后續(xù)分析。

2 結(jié)果

2.1 各版WHO EML 中神經(jīng)系統(tǒng)用藥的收錄情況

1977-2017年各版WHO EML中收錄的神經(jīng)系統(tǒng)用藥品種見表1。由表1可見，從1977年到2018年的30多年間內(nèi)，WHO EML中神經(jīng)系統(tǒng)用藥總數(shù)由18種增加到30種，相比于抗感染藥物（由1977年的55種增加到2015年的139種）和抗腫瘤藥物（由1977年的10種增加到2015年的45種）[10]，神經(jīng)系統(tǒng)用藥品種數(shù)增幅不大。其中，抗驚厥/抗癲癇藥物從5種增加到10種，頭痛/偏頭痛治療藥物從1種增加到4種，抗血栓藥從0增加到3種，而帕金森病治療藥物從3種降為2種。

2.2 2017年版WHO EML中未覆蓋品種分析

2017年版WHO EML中神經(jīng)系統(tǒng)用藥的收錄和未收錄情況詳見表2。由表1、表2可見，2017年版 WHO EML中收錄的神經(jīng)系統(tǒng)用藥種類和數(shù)量均較以往歷版目錄有所增加，疾病覆蓋面也更為廣泛，但仍有部分神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一線治療用藥未被收錄。例如，盡管用于卒中預(yù)防的抗高血壓和抗血栓治療藥物有所增加，但rtPA（美國FDA批準(zhǔn)的唯一一個用于腦缺血的溶栓藥物）仍未被收錄在內(nèi);又如，一線的短效抗高血壓治療藥物如拉貝洛爾和尼卡地平也尚未被收錄;再如，部分神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新的治療選擇，如治療帕金森病的多巴胺受體激動劑卡麥角林、普拉克索、羅匹尼羅以及治療偏頭痛的舒馬曲坦等都未被收錄。此外，該版目錄也沒有覆蓋用于癡呆、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)痛及特發(fā)性震顫等疾病的治療用藥。在2017年版WHO EML收錄的所有神經(jīng)系統(tǒng)用藥中，抗驚厥/抗癲癇藥物種類最多，包括經(jīng)典的癲癇治療藥物苯二氮[ ]類、用于癲癇失神性小發(fā)作治療的乙琥胺、用于抗驚厥治療的硫酸鎂等，但這些藥物均存在一些不足，如藥物間相互作用較多、具致畸風(fēng)險、適應(yīng)證較為局限等。

2.3 2018 年版NEML中神經(jīng)系統(tǒng)用藥的收錄情況

2018 年版NEML中神經(jīng)系統(tǒng)用藥的收錄情況詳見表3。由表3可知，與2017年版WHO EML收錄了30種神經(jīng)系統(tǒng)治療藥物相比，我國2018年版 NEML收錄了54種，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了更多的可選藥物。例如，NEML收錄了2017年版WHO EML未收錄的抗驚厥/抗癲癇藥物奧卡西平，改善腦循環(huán)藥物倍他司汀、氟桂利嗪，頭痛/偏頭痛治療藥物布洛芬，帕金森病/震顫麻痹治療藥物金剛烷胺、苯海索等5種，卒中治療藥物卡托普利、賴諾普利等13種，抗血栓藥吲哚布芬、替格瑞洛等5種，降脂藥阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、非諾貝特，神經(jīng)痛治療藥物普瑞巴林等。此外，與2017年版WHO EML相比，2018年版 NEML還為更多的疾病類型提供了治療藥物，如抗老年癡呆的石杉堿甲等。但對于重癥肌無力、神經(jīng)痛和老年癡呆等疾病的治療，可選擇的藥物種類仍然不多。

表3 2018年版NEML中神經(jīng)系統(tǒng)用藥的收錄情況

Tab 3 Inclusion of nervous system medicines in 2018 edition of NEML

[主治神經(jīng)系統(tǒng)疾病 藥物

種數(shù) 2018年版NEML 2017年版WHO EML未收錄 2017年版WHO EML已收錄 驚厥/癲癇 10 奧卡西平 卡馬西平、拉莫三嗪、丙戊酸鈉、苯巴比妥、苯妥英鈉、地西泮、咪達(dá)唑侖、勞拉西泮、硫酸鎂 改善腦循環(huán) 2 倍他司汀、氟桂利嗪 頭痛/偏頭痛 3 布洛芬 阿司匹林、對乙酰氨基酚 帕金森病/震顫麻痹 5 金剛烷胺、苯海索、多巴絲肼、普拉克索、溴隱亭 卒中 18 卡托普利、賴諾普利、纈沙坦、纈沙坦氨氯地平、尼群地平、波生坦、非洛地平、左旋氨氯地平、拉貝洛爾、烏拉地爾、酚妥拉明、哌唑嗪、吲達(dá)帕胺 硝苯地平、氨氯地平、依那普利、比索洛爾、硝普鈉 血栓 8 吲哚布芬、替格瑞洛、達(dá)比加群酯、利伐沙班、rtPA 阿司匹林、氯吡格雷、尿激酶 高血脂 4 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、非諾貝特 辛伐他汀 癡呆 1 石杉堿甲 神經(jīng)痛 1 普瑞巴林 重癥肌無力 2 新斯的明、溴吡斯的明 合計 54 ]

3 討論

WHO EML是WHO最成功的一項全球衛(wèi)生策略，旨在幫助各成員國選擇和購買價格合理、質(zhì)量可靠、符合國家衛(wèi)生需要的基本藥物[11]。但我國人口基數(shù)大，所需的基本藥物種類也相對更多，加之疾病譜也存在地域性差異，因此在基本藥物遴選時需要在參照WHO EML的基礎(chǔ)上酌情增加藥物品種，進(jìn)一步完善藥物的遴選。神經(jīng)系統(tǒng)疾病多發(fā)于老年患者，如帕金森病、癡呆、卒中等，需長期服用藥物維持治療，因而藥物的長期治療效果、不良反應(yīng)及臨床用藥選擇的多樣性均成為治療的關(guān)鍵。近年來，頭痛/偏頭痛、神經(jīng)痛等失能性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病率也有逐漸增高的趨勢，且該類疾病致殘、致死率高，因此基本藥物目錄中相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)用藥的遴選和調(diào)整均值得進(jìn)一步關(guān)注。

3.1 WHO EML中神經(jīng)系統(tǒng)用藥收錄情況

通過縱向?qū)Ρ?977-2017年各版WHO EML中神經(jīng)系統(tǒng)用藥的收錄情況可以看出，歷版目錄中神經(jīng)系統(tǒng)用藥的覆蓋范圍和數(shù)量的變動幅度均不大。覆蓋范圍方面，治療癡呆、特發(fā)性震顫以及多發(fā)性硬化的藥物一直未被收錄;而在數(shù)量方面，如帕金森病、重癥肌無力等疾病的治療藥物基本無變化。這提示，一方面相關(guān)衛(wèi)生管理部門對神經(jīng)系統(tǒng)用藥的關(guān)注不足，另一方面相關(guān)衛(wèi)生醫(yī)療研究機(jī)構(gòu)也有必要加強(qiáng)對現(xiàn)有治療藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)的梳理和補(bǔ)充。

3.2 最新NEML和WHO EML收錄的神經(jīng)系統(tǒng)用藥比較

與2017年版WHO EML相比，2018年版NEML收錄的神經(jīng)系統(tǒng)用藥在藥物種類和覆蓋范圍均有所擴(kuò)大。例如抗血栓藥方面，與2017年版WHO EML相比，2018年版NEML新增了新型口服抗凝藥物利伐沙班（Ⅹa因子抑制劑）和達(dá)比加群酯（凝血酶抑制劑），二者可作為維生素K拮抗劑的替代治療，被推薦用于心房顫動患者的卒中預(yù)防[12]。一項關(guān)于長期抗凝治療的隨機(jī)對照研究結(jié)果表明，與華法林相比，達(dá)比加群酯（150 mg，bid）可以降低35%的卒中或全身性栓塞風(fēng)險，并可顯著降低心血管事件死亡率（P<0.05）[13];一項針對利伐沙班的臨床研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班的治療效果較華法林更佳，可減少21%的卒中或者全身性栓塞風(fēng)險[14]。與此同時，我國學(xué)者通過對達(dá)比加群酯和利伐沙班進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)二者較傳統(tǒng)抗凝治療藥物具有一定的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢[15]。

雖然2018年版NEML相較于2017年版WHO EML在藥物種類和覆蓋范圍等方面有所增加，但有些收錄藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并不充足。例如抗老年癡呆藥物石杉堿甲，其作用地位在相關(guān)國際指南中并未見推薦。此外，2018年版NEML尚存在同類藥物（作用機(jī)制相同或者相似）重復(fù)收錄和部分藥物不良反應(yīng)較為嚴(yán)重的現(xiàn)象。例如，奧卡西平是一種新型抗癲癇藥，適用范圍與卡馬西平十分相近，臨床治療中二者?；樘娲?。2017年版WHO EML中僅收錄了卡馬西平，而2018年版NEML中同時收錄了卡馬西平和奧卡西平[16]。又如，2015年版WHO EML首次收錄了降脂藥，且直至2017年版WHO EML也僅收錄了辛伐他汀為1種藥物;而我國除辛伐他汀外，2018年版NEML中還新增了阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和非諾貝特，其中除非諾貝特屬于貝特類降脂藥物外，其他三者同屬于他汀類藥物。再如抗帕金森藥物面，WHO EML至今只收錄了卡比多巴-左旋多巴（復(fù)方左旋多巴）和比哌立登（中樞抗膽堿能藥）這2種藥物，2018年版NEML則新增了多巴胺受體激動藥溴隱亭（麥角類）和普拉克索（非麥角類），然而由于麥角類多巴胺受體激動藥可導(dǎo)致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化，因此目前多數(shù)情況下并不推薦臨床使用該類藥物[17]。

3.3 神經(jīng)系統(tǒng)用藥覆蓋面有待進(jìn)一步擴(kuò)大

相比2017年版WHO EML，2018年版NEML對臨床神經(jīng)系統(tǒng)疾病的覆蓋面有所擴(kuò)大，但也存在部分類別品規(guī)較少等不足，故仍有待進(jìn)一步優(yōu)化和完善。例如關(guān)于治療老年癡呆的藥物，國內(nèi)外指南均指出目前抗癡呆的藥物主要包括輕、中度癡呆治療的一線藥物膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏），中、重度癡呆治療的一線藥物興奮性氨基酸受體拮抗劑（美金剛）[18-19]，但2018年版NEML中僅收錄了石杉堿甲這1種藥物。

我國偏頭痛的發(fā)病率為9.3%，女性與男性比例約為3 ∶ 1[20]。2016年全球神經(jīng)系統(tǒng)疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查的研究結(jié)果表明，偏頭痛居于人類常見疾病第2位[2]。相關(guān)指南推薦，偏頭痛急性發(fā)作期的治療藥物除了非甾體類解熱鎮(zhèn)痛、抗炎藥物之外，還有曲坦類藥物等;2015年版美國成人偏頭痛急性期藥物治療指南也對曲坦類藥物作了A級推薦[21]。此外，療效和耐受性良好且證據(jù)充分的偏頭痛預(yù)防性治療藥物還包括β受體阻滯藥、鈣通道阻滯藥、抗癲癇藥、抗抑郁藥等[22-23]，但WHO EML和NEML的收錄品種均有限。

在神經(jīng)痛的治療中，相關(guān)指南推薦抗抑郁藥加巴噴丁、普瑞巴林和選擇性5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（度洛西汀、文拉法辛）可作為痛性多發(fā)性神經(jīng)病變的一線治療藥物，抗抑郁藥或加巴噴丁可作為皰疹后神經(jīng)痛的一線治療用藥，卡馬西平和奧卡西平可作為三叉神經(jīng)痛的一線治療用藥[24]。但WHO EML和NEML均未將上述藥物作為治療神經(jīng)痛的藥物進(jìn)行收錄。

由此可見，隨著我國經(jīng)濟(jì)社會的發(fā)展及民眾對健康需求的不斷提高，相關(guān)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)不斷優(yōu)化和完善NEML，適當(dāng)增加治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的品種，以提高該類疾病的治療效果，降低患者費(fèi)用負(fù)擔(dān);同時，由于目前對于治療癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病尚無特效藥物，研究者也應(yīng)加大對這類藥物的研發(fā)力度，為患者提供更多的治療選擇。

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（收稿日期：2019-07-16 修回日期：2019-12-24）

（編輯：孫 冰）