張東升,齊 菲,王 嫚,謝清明,蘇 宇,張小玲,高 潔*

(1陜西省人民醫(yī)院MRI室,西安 710068;2西安醫(yī)學院;*通訊作者,E-mail:gaojie8661@163.com)

2015年我國糖尿病患者人數(shù)已居全球首位并且有逐年上升的趨勢,其中95%為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者[1]。先前的研究已經證實,T2DM不僅會引起腦結構及神經元自發(fā)活動異常[2,3],而且可能引起一系列微血管和大血管的并發(fā)癥,增加血管性癡呆和阿爾茨海默病的風險[4]。我國T2DM患者中超重及肥胖者約占30%[5],相對于正常體重人群,超重及肥胖人群T2DM的發(fā)病率會升高3.5-4.6倍[6]。超重同樣是認知功能損傷的獨立風險因素,會導致患者執(zhí)行功能、注意力等認知功能異常[7]。T2DM合并超重是否會加劇患者腦結構的損傷及認知功能下降,目前相關研究較少?；隗w素的形態(tài)學分析(voxel-based morphometry,VBM)方法以體素為基礎,通過自動、全面的提取圖像中的腦組織成分(灰質、白質、腦脊液)進行客觀對比分析,從而描繪局部腦組織形態(tài)結構的差異,已被廣泛應用于多種神經精神疾病的腦結構形態(tài)學分析中。因此,本研究擬采用VBM方法,探討超重T2DM患者腦灰質體積及認知功能的異常改變。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集陜西省人民醫(yī)院內分泌科T2DM患者40例,患者符合1999年世界衛(wèi)生組織T2DM的診斷標準,包括:①空腹血糖≥7.0 mmol/L;②口服糖耐量試驗2 h餐后血糖≥11.1 mmol/L;③有三多一少癥狀,且隨機血糖≥11.1 mmol/L,若無高血糖的癥狀,標準中的①②項應進行復查,兩次達到標準即可診斷。T2DM及健康對照組(healthy controls,HC)排除標準:有精神藥物濫用或依賴史;有聽力、語言交流困難、幽閉恐懼癥等無法配合MRI檢查者;合并其他內分泌疾患者,如甲亢、甲旁亢、肢端肥大癥等;合并影響認知功能的其他精神及神經疾病者;腦血管意外、腫瘤、外傷、感染、先天性腦發(fā)育異常者。所有被試年齡均在40-70歲;均為右利手。根據(jù)體質量指數(shù)(body mass index,BMI)將T2DM分為兩組,匹配人口學資料后,最終納入正常體重T2DM(normal weight type 2 diabetes,NW+T2DM)患者16例(18.5≤BMI<25 kg/m2)及超重T2DM(overweigh type 2 diabetes,OW+T2DM)患者15列(25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2),選擇人口學資料相匹配的HC 16例(18.5 kg/m2≤BMI<25 kg/m2)。NW+T2DM組(男13例,女3例)年齡48-64歲,OW+T2DM組(男10例,女5例)年齡46-64歲,HC組(男12例,女4例)年齡46-64歲。本研究通過陜西省人民醫(yī)院倫理委員會批準,所有被試者在檢查前均被詳細告知試驗內容及方法并簽署知情同意書。

1.2 神經心理學測試

被試者在接受MRI掃描前需完成簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessmen,MoCA)、連線測試A(trail-making test part A,TMT-A)及畫鐘測驗(clock drawing test,CDT),MMSE及MoCA用于評估被試的一般認知功能,TMT-A評估被試神經反應速度及注意力,CDT評估被試視覺空間功能。CDT、MMSE、MoCA評分越高提示被試者對應的認知功能越好,而TMT-A時間越長,提示被試者神經反應速度及注意力越差。所有神經心理學測試由經過系統(tǒng)培訓的心理科醫(yī)師完成。

1.3 數(shù)據(jù)采集及分析

采用3.0T Philips Ingenia磁共振掃描儀,使用16通道相控陣頭線圈。采集3D-T1WI以及常規(guī)臨床MRI影像診斷圖像。掃描時囑研究對象閉目仰臥、保持全身平穩(wěn)不動、保持清醒但盡量不進行任何思考。用棉墊固定頭部,以耳塞降低噪音。3D-T1WI序列掃描時選用正中矢狀位前后聯(lián)合的連線作為掃描定位線,采用三維快速擾相梯度回波T1加權序列(3D-FSPGR T1WI),主要掃描參數(shù)為:TR=10 ms,TE=4.6 ms,TI=400 ms,層厚=1 mm,間隔=0 mm,FOV=180 mm×180 mm,矩陣=256×256,采集次數(shù)(NEX)=1。數(shù)據(jù)處理采用Matlab 2014b基礎上運行SPM 12及DPABI中的VBM工具箱,數(shù)據(jù)處理流程如下,原始DICOM圖像轉換為NIFTI圖像,行組織分割,得到全腦腦脊液、白質和灰質圖像;采用半高全寬(full width half-maximum,FWHM)為8 mm×8 mm×8 mm的高斯平滑核對分割后的圖像進行平滑,接著對腦組織成分圖像進行建模,得到可用于統(tǒng)計分析的圖像。對三組被試VBM統(tǒng)計圖行方差分析,隨后進行post-hoc兩兩比較,組間比較結果采用GRF校正(單個體素P<0.001,校正后P<0.05)。

1.4 統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件,一般人口學資料、臨床參量及神經心理學評分三組間比較采用單因素方差分析,T2DM患者組間病程比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。為了評估OW+T2DM患者腦灰質體積與神經心理學評分之間的關系,提取OW+T2DM組與NW+T2DM組間有顯著性差異腦區(qū)的灰質體積值,采用線性相關模型分析神經心理學評分與異常腦區(qū)體積的相關性,計算每組相關的Pearson相關系數(shù)。所有統(tǒng)計學檢驗均為雙側,以P<0.05作為顯著性檢驗的標準。

2 結果

2.1 人口學資料及神經心理學測試結果

三組被試者在性別、年齡、受教育程度、血壓、甘油三酯、總膽固醇及低密度脂蛋白等資料方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),T2DM患者空腹血糖、糖化血紅蛋白顯著高于HC組(均P<0.05)。OW+T2DM組及NW+T2DM組空腹血糖、糖化血紅蛋白、病程及各并發(fā)癥差異均無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。三組被試者MMSE、MoCA、TMT-A及CDT評分結果組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05,見表1)。

表1 被試者臨床資料及神經心理學評分

Table 1 Clinical data and neuropsychological scores of all subjects

指標 HC組(n=16)NW+T2DM組(n=16)OW+T2DM組(n=15) F/t/χ2 P性別(男/女) 12/4 13/3 10/50.870.65年齡(年) 53.53±4.39 54.94±5.83 56.07±5.681.710.19BMI(kg/m2) 23.63±1.54 22.64±1.87 26.93±2.0922.65<0.01病程(年) - 6.94±5.12 8.20±6.010.630.53受教育程度(年) 15.20±2.24 13.69±2.36 13.27±2.632.670.08收縮壓(mmHg)122.13±9.80123.63±18.69132.87±16.812.510.09舒張壓(mmHg) 82.27±7.64 77.50±9.49 83.40±8.963.210.05空腹血糖(mmol/L) 5.56±0.78 7.75±3.26 8.52±2.1910.54<0.01糖化血紅蛋白(%) 5.56±0.46 7.95±1.99 7.90±1.5312.56<0.01甘油三脂(mmol/L) 1.83±1.09 1.48±0.78 3.36±1.581.010.37總膽固醇(mmol/L) 4.89±0.86 4.39±0.94 5.17±1.971.340.27低密度脂蛋白(mmol/L) 2.79±0.68 2.51±0.63 2.51±0.760.820.45視網膜病變(例) - 2 40.990.32周圍神經病變(例) - 8 90.310.58糖尿病腎病(例) - 8 90.310.58MMSE(分) 28.67±1.29 27.97±1.77 27.43±3.031.240.30MoCA(分) 27.37±1.63 26.50±2.45 25.53±2.752.330.11CDT(分) 20.83±6.30 16.90±6.95 14.77±8.992.520.09TMT-A時間(s) 64.79±27.70 73.00±26.94 75.34±31.680.250.78

TMT-A:連線測試A;MMSE:簡易智力狀態(tài)檢查量表;MoCA:蒙特利爾認知評估量表;CDT:畫鐘測驗

2.2 VBM結果

三組間有統(tǒng)計學差異的腦區(qū)位于左側顳極/顳上回/額下回。相對于HC組,NW+T2DM組左側額下回灰質體積減少,OW+T2DM組雙側顳上回、額下回、右側海馬旁回、島葉、左側額上回、額內側回及左側頂上/下小葉灰質體積減少。相對于NW+T2DM組,OW+T2DM組雙側直回、額內側回、前扣帶、左側顳上回、額下回、島葉及右側頂下小葉、緣上回、角回灰質體積減少。所有結果均采用GRF校正,校正后P<0.05(單個體素P<0.001)。組間出現(xiàn)顯著差異的腦區(qū)見圖1,顯著差異腦區(qū)的體素大小、標準空間坐標、Brodmann分區(qū)、T值見表2。

表2 被試者灰質體積存在統(tǒng)計學差異的腦區(qū)

Table 2 Brain regions with significant difference among all subjects in VBM analysis

腦區(qū) MNI坐標XYZ體素 BA TNW+T2DM

a.三組間灰質體積有統(tǒng)計學差異的腦區(qū),紅色代表三組間灰質體積存在差異的腦區(qū),條圖上紅-黃色對應T值從小至大(對應8到17.88);b.相對于HC組,NW+T2DM組灰質體積減少的腦區(qū);c.相對于HC組,OW+T2DM組灰質體積減少的腦區(qū);d.相對于NW+T2DM組,OW+T2DM組灰質體積減少的腦區(qū),藍色代表兩組間灰質體積顯著減少的腦區(qū),條圖上淺藍-深藍色對應T值從小至大(對應-10至-3.66)圖1 OW+T2DM組、NW+T2DM組及HC組VBM分析組間存在顯著性差異的腦區(qū)Figure1 Brain regions with significant difference among OW+T2DM group, NW+T2DM group, and HC group in VBM analysis

2.3 OW+T2DM組與NW+T2DM組組間差異腦區(qū)與TMT-A時間相關分析結果

OW+T2DM組雙側內側前額葉(直回/額內側回/前扣帶)灰質體積與TMT-A時間負相關(r=-0.813,P<0.001,見圖2)。

圖2 OW+T2DM患者雙側內側前額葉灰質體積與TMT-A時間相關關系Figure 2 Correlation between gray matter volume of the medial prefrontal cortex and TMT-A score in patients with OW+T2DM

3 討論

本研究結果顯示,相對于HC組,NW+T2DM組左側額下回灰質體積減少;而OW+T2DM組除額葉灰質體積減少外,部分顳葉及頂葉區(qū)域灰質體積也出現(xiàn)了明顯的減少。相對于NW+T2DM組,OW+T2DM組雙側內側前額葉(直回、額內側回、前扣帶)、左側顳上回、額下回、島葉及右側頂下小葉、緣上回、角回灰質體積減少,提示超重合并T2DM可能加速這些腦區(qū)的灰質體積萎縮。

先前的多個研究已經證實,T2DM患者顳葉內側、內側額葉、額上回、前扣帶回及枕中回等腦區(qū)灰質體積減少[2,8]。本研究結果中,NW+T2DM組僅有左側額下回灰質體積減少,這可能源于本研究納入的被試量較少,也有可能由于上述的研究均未剔除高BMI對結果的影響所致,據(jù)此推測,NW+T2DM患者可能最易出現(xiàn)額葉灰質萎縮。相對于先前的研究[2,8],OW+T2DM患者灰質體積減少的腦區(qū)更為廣泛,增加的灰質體積減少腦區(qū)主要為島葉及頂上/下小葉。OW+T2DM組較NW+T2DM組島葉及頂下小葉、緣上回、角回灰質體積同樣減少,這提示超重合并T2DM可能加速島葉及頂葉皮層的灰質萎縮。大樣本量的研究已經證實肥胖及超重患者島葉灰質體積減少[9],同樣有研究[10]發(fā)現(xiàn)T2DM患者以及其非T2DM兄弟姐妹島葉灰質體積減少,證實超重及T2DM均會導致島葉灰質萎縮。島葉與葡萄糖代謝及胰島素抵抗有關[11],在維持機體穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用[12]。T2DM及超重均會導致機體代謝異常,因此,島葉灰質體積減少可能提示OW+T2DM患者內環(huán)境紊亂更為明顯。先前有研究[13]發(fā)現(xiàn)血糖正常的肥胖患者及肥胖T2DM患者島葉灰質體積減低,提示島葉是T2DM及肥胖的聯(lián)合損傷腦區(qū),這進一步證實了我們的推測。研究顯示青少年以及成年[3]肥胖患者頂葉皮層灰質體積減少,但少有研究報道T2DM患者頂葉皮層灰質體積下降[14]。然而靜息態(tài)研究發(fā)現(xiàn),T2DM患者頂下小葉、角回等腦區(qū)神經元活動異常[15,16]。這可能由于功能異常先于結構改變,也可能提示超重/肥胖對頂葉的灰質體積影響更大,OW+T2DM患者頂葉灰質體積減少的原因可能主要源于超重而非T2DM。

本研究表明,OW+T2DM組雙側內側前額葉(直回/額內側回/前扣帶)較NW+T2DM組灰質體積減少并與TMT-A呈負相關。超重[9]及T2DM[8]患者內側前額葉灰質體積減少均已被證實。內側前額葉是DMN網絡的重要組成部分,已有的研究顯示T2DM患者DMN網絡異常并發(fā)現(xiàn)與糖化血紅蛋白負相關[17,18]。T2DM以高血糖及胰島素抵抗為特征,胰島素和胰島素降解酶功能下降導致患者腦內β淀粉樣蛋白增多,引起神經元退行性改變進而導致腦萎縮[19],DMN腦區(qū)常為最易受累的區(qū)域[20]。超重/肥胖不僅導致外周胰島素抵抗,還會導致腦胰島素抵抗的發(fā)展進一步加劇胰島素抵抗[21]。因此,我們推測,超重合并T2DM可能加速患者內側前額葉的灰質萎縮過程。此外,內側前額葉參與決策制定、注意力等多種認知功能[22]。OW+T2DM組雙側內側額葉灰質體積減低與TMT-A評分呈負相關,提示OW+T2DM患者注意力功能損傷。

本研究依然存在以下局限性,首先,樣本量相對較小,今后需加大樣本量進一步證實本研究結果。其次,作為橫斷面研究,本研究無法證實超重及T2DM哪種因素在OW+T2DM患者灰質損傷中具有主導作用,隨后的研究將添加超重非糖尿病患者繼續(xù)探討這一問題。

總之,本研究證實,相對于HC及NW+T2DM組,OW+T2DM患者存在更為廣泛灰質減少腦區(qū),超重合并T2DM可能加速患者島葉、頂葉及內側前額葉的灰質萎縮過程,OW+T2DM組雙側內側前額葉灰質體積減少可能與患者注意力功能損傷有關。