江 杰，蔡勤芳

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是老年患者圍術(shù)期常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為精神錯亂、焦慮、人格改變和記憶力受損[1]。大關(guān)節(jié)置換手術(shù)后POCD的發(fā)生率高達(dá)16%～45%，有文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后6個月POCD的發(fā)生率甚至高于30%[2-3]。圍術(shù)期下肢制動和創(chuàng)傷后凝血系統(tǒng)的激活使血栓極易形成，而血流動力學(xué)的波動可能誘發(fā)腦血管斑塊的破裂，下肢關(guān)節(jié)置換術(shù)后腦栓塞的發(fā)生率高達(dá)40%～60%[4]。腦內(nèi)的血栓栓塞可以導(dǎo)致局部腦氧飽和度(regional cerebral oxygen saturation，rSO2)降低，而氧供需失衡可能引起神經(jīng)細(xì)胞的損傷，使血漿中相應(yīng)的神經(jīng)損傷標(biāo)志物如S100β蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇酶(neuron specific enolase，NSE)表達(dá)升高[5]。本研究通過監(jiān)測老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中rSO2及術(shù)后S100β和NSE的變化，以明確rSO2降低與中樞神經(jīng)損傷的相關(guān)性，并探討其在預(yù)測POCD中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年5月—2019年5月就診于中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心擬行髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的老年患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡大于65周歲；②美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級Ⅰ或Ⅱ級；③獲得患者或家屬知情同意；④患者可完成神經(jīng)心理測評，且術(shù)前簡易智力狀況檢查法(mini-mental state examination，MMSE)評分大于23分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①ASAIII級以上；②腦卒中后遺癥、腦外傷、視聽覺功能障礙；③精神心理疾病；④酗酒及藥物依賴；⑤手術(shù)時(shí)間大于3 h；⑥區(qū)域阻滯禁忌或失敗。本研究已獲得中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 監(jiān)測與麻醉 患者均未給予術(shù)前用藥，入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖、脈氧飽和度(pulse oxygen saturation,SPO2)和無創(chuàng)血壓，并給予鼻導(dǎo)管吸氧(流量2 L/min)。酒精棉球脫脂清洗患者前額皮膚后，連接電極片，采用FORE-SIGHT近紅外光譜儀連續(xù)監(jiān)測rSO2，并將麻醉前的rSO2數(shù)值記為基礎(chǔ)值。

所有患者均采用區(qū)域阻滯麻醉。常規(guī)消毒鋪巾后，于L3-4間隙行蛛網(wǎng)膜下腔穿刺，給予0.75%羅哌卡因2 mL，感覺平面控制在T10以下?；颊唧w位不能配合或存在椎管內(nèi)穿刺禁忌時(shí)給予腰叢聯(lián)合骶叢神經(jīng)阻滯麻醉，所有操作均在超聲引導(dǎo)下完成。麻醉完成后，給予右美托咪定0.5 μg/kg持續(xù)輸注10 min，繼之以0.5 μg/(kg·h)的劑量持續(xù)輸注直至手術(shù)結(jié)束。術(shù)中患者均避免使用抗膽堿藥物和苯二氮卓類藥物。術(shù)后鎮(zhèn)痛采用靜脈自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia,PCIA)，給予舒芬太尼總量2 μg/kg，持續(xù)50 h，設(shè)定如下：2 mL/h背景輸注，自控輸注量單次0.5 mL并鎖時(shí)15 min。

1.2.2 觀察指標(biāo)

1.2.2.1 一般資料 收集患者的一般資料，包括年齡、性別、BMI、慢性病史(高血壓、糖尿病、冠心病和動脈硬化)、術(shù)前血紅蛋白(hemoglobin，Hb)和白蛋白、術(shù)中情況(手術(shù)時(shí)間、失血/輸血量、尿量和不良事件等)和術(shù)后1 d的視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評分。

1.2.2.2 rSO2記錄 所有患者麻醉前(T0)、切皮前(T1)、手術(shù)開始后30 min(T2)、手術(shù)開始后1 h(T3)、手術(shù)結(jié)束即刻(T4)各時(shí)間點(diǎn)的平均動脈血壓(mean arterial pressure,MAP)、SPO2和rSO2。

1.2.2.3 分子標(biāo)志物 分別于術(shù)前1 d、術(shù)后即刻、術(shù)后1 d和術(shù)后3 d采集患者外周血，離心獲取血漿凍存于-80 ℃冰箱，ELISA試劑盒分別檢測血漿中S100β蛋白、NSE和CRP的表達(dá)。

1.2.2.4 術(shù)后認(rèn)知功能 分別于術(shù)前1 d、術(shù)后1 d和術(shù)后3 d采用MMSE量表評估患者的認(rèn)知功能，評估人員均經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)后并施盲。術(shù)后MMSE評分大于術(shù)前2分即診斷為POCD。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 共80例患者納入本次研究，其中3例患者因?yàn)閰^(qū)域阻滯效果不佳改為全身麻醉，2例患者術(shù)后拒絕進(jìn)行量表測評，其余75名患者均納入數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。POCD組22名，其中術(shù)后第1 d有10例患者診斷為POCD，術(shù)后第3 d有12例患者診斷為POCD；非POCD組53名。POCD組與非POCD組患者一般資料的比較：POCD組患者年齡(74.4±6.2)歲高于非POCD組(71.3±5.5)(P<0.05);術(shù)前血紅蛋白水平POCD組(114.8±12.6 g/L)低于非POCD組(122.4±9.3 g/L)(P<0.05);POCD組糖尿病的患病率(8/22)明顯高于非POCD組(8/53)(P<0.05);性別、BMI、術(shù)前MMSE評分、高血壓、白蛋白、手術(shù)時(shí)間、失血量和VAS評分2組間差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組患者各時(shí)間點(diǎn)rSO2、MAP、SPO2的比較 患者于切皮后30 min(T2)、1 h(T3)和手術(shù)結(jié)束(T4)時(shí)rSO2均顯著低于基礎(chǔ)值(T0)；POCD組在T3和T4時(shí)rSO2顯著低于非POCD組(P<0.05)。2組患者在各時(shí)間點(diǎn)的MAP和SPO2差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表1。

2.3 2組患者各時(shí)間點(diǎn)分子標(biāo)志物的濃度比較 分別于術(shù)前1 d、術(shù)后即刻、術(shù)后1 d和術(shù)后3 d檢測患者外周血中S100β蛋白、NSE和CRP的表達(dá)?；颊哐獫{中S100β蛋白、NSE和CRP的濃度在術(shù)后表達(dá)均顯著升高，其中POCD組在術(shù)后1 d和術(shù)后3 d的S100β蛋白和NSE顯著高于非COPD組(均P<0.05)，2組之間的CRP表達(dá)并差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表2。

表1 2組患者各時(shí)間點(diǎn)rSO2、MAP、SPO2的比較

注：與T0時(shí)間點(diǎn)rSO2比較，*P<0.05;與非POCD組rSO2比較，?P<0.05

表2 2組患者各時(shí)間點(diǎn)S100β蛋白、NSE和CRP的比較

注：與非POCD組S100β、NSE比較，*P<0.05

2.4 POCD危險(xiǎn)因素的相關(guān)分析 采用Pearson相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)分析rSO2與S100β蛋白、NSE和CRP變化的相關(guān)性，結(jié)果顯示手術(shù)結(jié)束時(shí)rSO2與基礎(chǔ)值的差值(ΔrSO2)與術(shù)后1 d和術(shù)后3 d的S100β蛋白(r=-0.53，95%CI：-0.84～-0.16；P=0.003)和NSE(r=-0.42，95%CI：-0.65～-0.10；P=0.012)升高顯著相關(guān)；與術(shù)后1 d和術(shù)后3 d的CRP(r=-0.08，95%CI：-0.13～-0.01；P=0.45)水平變化無顯著相關(guān)。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后POCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括年齡(OR=2.12，95%CI：1.34～9.24；P=0.03)、糖尿病史(OR=5.35，95%CI：2.16～18.58；P=0.005)、ΔrSO2(OR=-6.12，95%CI：2.30～24.56；P<0.001)和術(shù)前Hb(OR=4.32，95%CI：1.99～15.48；P=0.014)。

3 討論

POCD是老年患者術(shù)后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其發(fā)生率高低取決于手術(shù)種類、麻醉方式以及患者既往史等[6]。髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)是老年人股骨近端骨折、股骨頭壞死和嚴(yán)重退行性變的重要治療措施，可以明顯改善患者的生活質(zhì)量。老年患者手術(shù)的POCD發(fā)生率顯著升高，本研究通過對行髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的老年患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中rSO2的降低是預(yù)測術(shù)后POCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，提示術(shù)中監(jiān)測rSO2并給予早期干預(yù)可能對防止POCD具有重要的臨床意義。為進(jìn)一步明確rSO2變化與POCD的內(nèi)在聯(lián)系，本研究對圍術(shù)期患者外周中整體炎癥指標(biāo)CRP和神經(jīng)系統(tǒng)損傷分子標(biāo)志物S100β和NSE進(jìn)行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rSO2降低與S100β蛋白和NSE具有顯著相關(guān)性，提示腦內(nèi)氧供需平衡障礙引起神經(jīng)細(xì)胞損傷可能是POCD的潛在機(jī)制。

術(shù)中rSO2降低可能提示腦灌注不足，持續(xù)的腦灌注降低可能影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能[7]。Yu等[8]對168例行胃大部切除手術(shù)的老年患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，共有28例患者發(fā)生POCD，POCD組患者術(shù)中的rSO2值顯著低于非POCD組，且rSO2值與血漿β淀粉樣蛋白的濃度呈負(fù)相關(guān)，提示術(shù)中rSO2降低與神經(jīng)系統(tǒng)損傷密切相關(guān)。Kim等[9]對行腰椎手術(shù)的老年患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后7 d內(nèi)POCD的發(fā)生率為23%，Logistic回歸分析提示術(shù)中rSO2<60%的時(shí)間是預(yù)測POCD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。取rSO2<60%的時(shí)間157 min為臨界點(diǎn)，其預(yù)測POCD發(fā)生的敏感度為75%，特異度為72%。但是，Kumpaitiene等[10]對行體外循環(huán)的患者研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中rSO2降低與神經(jīng)系統(tǒng)損傷的標(biāo)志物NSE并無相關(guān)性，且rSO2并不能預(yù)測心臟手術(shù)后POCD的發(fā)生。上述研究結(jié)果不一致可能與患者之間異質(zhì)性如年齡、術(shù)式、麻醉方式等有關(guān)，rSO2有望成為預(yù)測老年患者POCD的重要監(jiān)測指標(biāo)，但在不同患者中的應(yīng)用價(jià)值尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

S100β蛋白主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的Schwann細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，此外還可表達(dá)于脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和黑色素生成細(xì)胞。在腦組織創(chuàng)傷、腦卒中、感染和中毒時(shí)，可以檢測到腦脊液和外周血中的S100β蛋白表達(dá)升高。盡管S100β蛋白并非只存在于腦組織，且在血腦屏障通透性增加時(shí)也可以進(jìn)入外周血，但既往研究發(fā)現(xiàn)S100β蛋白仍然是良好的神經(jīng)損傷標(biāo)志物，在老年患者術(shù)后S100β蛋白濃度升高可能與POCD的發(fā)生相關(guān)[11]。NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞特有的一種酸性蛋白酶，可用于多種腫瘤的鑒別診斷、病情監(jiān)測和療效評價(jià)[12]。在非腫瘤患者的外周血中檢測到NSE表達(dá)升高，應(yīng)當(dāng)考慮到神經(jīng)系統(tǒng)損傷的可能性[13]。老年患者由于血管硬化病變、心肺儲備功能降低、手術(shù)應(yīng)激、凝血功能異常和脂肪栓塞等諸多因素，使圍術(shù)期腦組織的氧供需平衡可能出現(xiàn)異常，神經(jīng)細(xì)胞缺氧后代謝障礙可能是導(dǎo)致S100β蛋白和NSE生成增多的重要因素[14]。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)POCD的發(fā)生與全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)CRP并無相關(guān)性，據(jù)此我們推測腦局部的代謝異常引起神經(jīng)損傷是POCD的可能機(jī)制，而炎癥介質(zhì)對血腦屏障的作用并非關(guān)鍵因素。

本研究發(fā)現(xiàn)POCD的發(fā)生與MAP和SPO2之間并無顯著的關(guān)聯(lián)，這也提示了rSO2降低并非是由于全身的低灌注所致。而通過Logistic回歸分析，我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)術(shù)前貧血和糖尿病是POCD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性改變是糖尿病患者的重要表現(xiàn)，慢性高血糖的持續(xù)作用導(dǎo)致神經(jīng)元軸索退化、腦脊髓膜纖維化、加劇腦組織萎縮。此外，糖尿病血管病變引起動脈硬化和斑塊形成，使腦組織灌注發(fā)生異常。圍術(shù)期血液高凝和應(yīng)激發(fā)生時(shí)可能引起血管自身調(diào)節(jié)能力降低，而微小血栓栓塞可能導(dǎo)致局部腦組織缺血缺氧[15]。老年人營養(yǎng)不良常合并貧血，而骨折引起組織內(nèi)出血加上術(shù)中的血液丟失，血紅蛋白降低既是全身營養(yǎng)狀況較差的表現(xiàn)，也是加劇血流灌注不足區(qū)域組織缺氧的重要因素[16]。術(shù)前糾正貧血并優(yōu)化血糖管理，可能是預(yù)防POCD的有效措施。對此類特殊人群應(yīng)當(dāng)在術(shù)中強(qiáng)化監(jiān)測，早期糾正rSO2異常，盡量預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，術(shù)后加強(qiáng)護(hù)理措施避免患者誤吸、意外墜倒和導(dǎo)管脫落。

綜上所述，老年患者髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中rSO2降低可能預(yù)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，rSO2降低是預(yù)測患者POCD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。術(shù)中加強(qiáng)rSO2監(jiān)測和早期干預(yù)，優(yōu)化血糖管理并糾正貧血可能有助于預(yù)防老年患者POCD的發(fā)生。