黃志鑫 李東航 王喜江 李樹浩

【摘要】 目的：探討銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合雙抗治療輕型缺血性腦卒中的近期及遠期效果。方法：選取本院2019年2-9月收治的80例輕型缺血性腦卒中患者。按照隨機數(shù)字表法分為單抗組及銀杏二萜組，每組40例。單抗組接受硫酸氫氯吡格雷片治療，銀杏二萜組接受銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合阿司匹林腸溶片及硫酸氫氯吡格雷片治療。比較兩組早期神經(jīng)功能情況及近期治療效果;比較兩組隨訪期間神經(jīng)功能恢復(fù)情況、凝血功能、新發(fā)腦卒中率、出血發(fā)生率及死亡率。結(jié)果：治療72 h內(nèi)，兩組美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分均呈先升高后降低趨勢，以治療48 h時最高（P<0.05）。銀杏二萜組治療24、48、72 h時NIHSS評分均低于單抗組（P<0.05）;治療14 d后，銀杏二萜組痊愈率高于單抗組，而惡化率低于單抗組（P<0.05）。隨訪90 d，兩組改良Rankin量表（mRS）評分均呈先升高后降低趨勢，均以隨訪30 d最高（P<0.05），銀杏二萜組隨訪60、90 d的mRS評分均低于單抗組（P<0.05）。兩組隨訪90 d內(nèi)活化部分凝血活酶時間（APTT）呈升高趨勢，纖維蛋白原（FIB）呈降低趨勢（P<0.05）。兩組入組時、隨訪30 d、60 d及90 d的APTT及FIB比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。隨訪期間銀杏二萜組新發(fā)腦卒中率低于單抗組（P<0.05）。結(jié)論：銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合雙抗治療輕型缺血性腦卒中，可有效預(yù)防卒中近期加重、降低卒中再發(fā)率并改善遠期預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 銀杏二萜內(nèi)酯葡胺 阿司匹林腸溶片 硫酸氫氯吡格雷片 缺血性腦卒中 神經(jīng)功能

[Abstract] Objective： To investigate the short-term and long-term effects of Ginkgo Diterpene Lactone Glucamine combined with dual antiplatelet in the treatment of mild ischemic stroke. Method： A total of 80 patients with mild ischemic stroke admitted to our hospital from February to September 2019 were selected. According to the random number table method， they were divided into single antiplatelet group and Ginkgo Diterpene group， 40 cases in each group. The single antiplatelet group was treated with Clopidogrel Hydrochloride Tablets. The Ginkgo Diterpene group was treated with Ginkgo Diterpene Lactone Glucamine combined with Aspirin Enteric Tablet and Clopidogrel Hydrochloride Tablets. The early neurological function and the short-term therapeutic effect of the two groups were compared. The neurological recovery， coagulation function， new stroke rate， bleeding rate and mortality during the follow-up were compared between the two groups. Result： Within 72 h of treatment， national institute of health stroke scale （NIHSS） scores in both groups increased first and then decreased， and were highest at 48 h of treatment （P<0.05）. The NIHSS scores at 24， 48 and 72 h of treatment in the Ginkgo Diterpene group were lower than those of the single antiplatelet group （P<0.05）. After 14 d of treatment， the recovery rate of Ginkgo Diterpene group was higher than that of the single antiplatelet group， while the deterioration rate was lower than that of the single antiplatelet group （P<0.05）. During follow-up for 90 d， the modified Rankin scale （mRS） score of the two groups increased first and then decreased， with the highest at follow-up for 30 d （P<0.05）. The mRS scores of the Ginkgo Diterpene group at follow-up for 60 and 90 d were lower than those of the single antiplatelet group （P<0.05）. During follow-up for 90 d， the activated partial thromboplastin time （APTT） increased and the fibrinogen （FIB） decreased in the two groups （P<0.05）. There were no significant differences in APTT and FIB between the two groups at enrollment and follow-up for 30， 60 and 90 d （P>0.05）. During the follow-up period， the incidence of new stroke in the Ginkgo Diterpene group was lower than that in the single antiplatelet group （P<0.05）. Conclusion： Ginkgo Diterpene Lactone Glucamine combined with dual antiplatelet in the treatment of mild ischemic stroke can effectively prevent the recent aggravation of stroke， reduce the recurrence rate of stroke and improve the long-term prognosis.

輕型缺血性腦卒中為常見的缺血性腦卒中類型，本病發(fā)病時癥狀雖較輕微，但病情易迅速加重，嚴重者可對患者的生命安全造成嚴重的影響，因此臨床常將輕型缺血性腦卒中作為高危卒中重要先兆病變[1-2]。目前臨床在本病的治療中，仍以抗血小板及抗炎癥反應(yīng)為首選治療方案，但不同的抗血小板治療方案其所達到的治療效果存在一定的差異[3-4]。本研究將銀杏二萜酯聯(lián)合雙抗血小板治療方案應(yīng)用于輕型缺血性腦卒中的治療中，以期可有效地提高患者近期及遠期治療效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2019年2-9月收治的80例輕型缺血性腦卒中患者。納入標準：（1）符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的缺血性腦卒中診斷標準[5];（2）年齡18～75歲;（3）發(fā)病時間≤24 h;（4）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分≤3分。排除標準：（1）存在顱內(nèi)占位性病變、腦膿腫等其他顱內(nèi)疾病者;（2）存在出血性腦卒中、顱內(nèi)血腫等顱內(nèi)出血性疾病者;（3）合并嚴重意識障礙者;（4）合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病或認知功能障礙者;（5）存在嚴重肝腎功能損傷者;（6）合并惡性腫瘤及免疫系統(tǒng)疾病者;（7）存在出血性疾病或下肢靜脈血栓者;（8）對治療藥物過敏或存在應(yīng)用禁忌證者;（9）長期飲酒或濫用藥物者。按照隨機數(shù)字表法分為單抗組及銀杏二萜組，各40例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 所有患者均給予氧療及生命體征監(jiān)護，給予阿托伐他汀鈣片（生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20051408，規(guī)格：20 mg）20 mg，1次/d口服，0.9%氯化鈉注射液250 mL+小牛血清去蛋白注射液（生產(chǎn)廠家：錦州奧鴻藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準文號：國藥準字H20000202，規(guī)格：5 mL︰0.2 g）0.4 g，1次/d靜滴治療。單抗組給予硫酸氫氯吡格雷片（生產(chǎn)廠家：Sanofi Winthrop Industrie，批準文號：國藥準字J20180029，規(guī)格：75 mg）治療，入組第1天給予硫酸氫氯吡格雷片300 mg口服，自第2天起，給予硫酸氫氯吡格雷片75 mg，1次/d口服治療。銀杏二萜組給予硫酸氫氯吡格雷片、阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)廠家：Bayer S.p.A，批準文號：國藥準字J20171021，規(guī)格：100 mg）及銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液[生產(chǎn)廠家：江蘇康緣美域生物醫(yī)藥有限公司，批準文號：國藥準字Z20120024，規(guī)格：每支裝5 mL（含銀杏二萜內(nèi)酯25 mg）]治療，硫酸氫氯吡格雷片服用方法同單抗組，同時給予阿司匹林腸溶片100 mg，1次/d口服，0.9%氯化鈉注射液250 mL+銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液5 mL，1次/d靜滴治療。其中小牛血清去蛋白注射液及銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液靜滴治療時間為14 d，硫酸氫氯吡格雷片治療時間為21 d，其余藥物均長期口服治療。所有患者住院時間為14 d，隨訪90 d。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較兩組早期神經(jīng)功能情況。分別于入組時、治療24 h、48 h及72 h時應(yīng)用NIHSS評分量表對兩組神經(jīng)功能情況進行評價。NIHSS評分量表共含有11項評價指標，總分0～42分，以分數(shù)越高表示神經(jīng)損傷越重。（2）比較兩組近期治療效果。治療14 d后，根據(jù)NIHSS評分改善情況，對兩組臨床療效進行評價，NIHSS評分降低超過90%者為痊愈;NIHSS評分降低46%～90%者為顯效;NIHSS評分降低18%～45%者為有效，NIHSS評分降低低于18%或增加不超過18%者為無效;NIHSS評分增加超過18%者為惡化，總有效=痊愈+顯效+有效。比較兩組治療痊愈率、總有效率及惡化率。（3）比較兩組隨訪期間神經(jīng)功能恢復(fù)情況。分別于入組時、隨訪30 d、60 d及90 d應(yīng)用改良Rankin量表（mRS）對兩組神經(jīng)功能恢復(fù)情況進行評價。mRS量表評分0～6分，以分數(shù)越高表示神經(jīng)功能恢復(fù)越差。（4）比較兩組凝血功能。分別于入組時、隨訪30 d、60 d及90 d應(yīng)用透射比濁法檢測活化部分凝血活酶時間（APTT）及纖維蛋白原（FIB）。（5）比較兩組隨訪期間新發(fā)腦卒中率、出血發(fā)生率及死亡率。出血包括顱內(nèi)出血、牙齦出血、皮膚出血、尿道出血或其他臟器出血。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，不同時間點比較采用方差分析;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 單抗組男25例，女15例;年齡50～68歲，平均（59.13±7.19）歲;發(fā)病時間10～18 h，平均（14.13±2.26）h;腦葉梗死15例，內(nèi)囊梗死13例，基底節(jié)區(qū)梗死12例。銀杏二萜組男27例，女13例;年齡51～69歲，平均（59.88±7.61）歲;發(fā)病時間11～19 h，平均（14.39±2.29）h;腦葉梗死16例，內(nèi)囊梗死13例，基底節(jié)區(qū)梗死11例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組早期神經(jīng)功能情況比較 入組時，兩組NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;在治療72 h內(nèi)，兩組NIHSS評分均呈先升高后降低趨勢，均以治療48 h時NIHSS評分最高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;銀杏二萜組治療24、48、72 h時NIHSS評分均低于單抗組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組近期治療效果比較 治療14 d后，兩組治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;銀杏二萜組痊愈率高于單抗組，而惡化率低于單抗組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組mRS評分比較 入組時，兩組mRS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;隨訪90 d內(nèi)，兩組mRS評分均呈先升高后降低趨勢，均以隨訪30 d最高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;銀杏二萜組隨訪60及90 d的mRS評分均低于單抗組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組凝血功能比較 隨訪90 d內(nèi)，兩組APTT均呈明顯升高趨勢，而FIB均呈明顯下降趨勢，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;入組時以及隨訪30、60、90 d，兩組APTT及FIB比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.6 兩組隨訪期間新發(fā)腦卒中率、出血發(fā)生率及死亡率比較 隨訪期間，銀杏二萜組新發(fā)腦卒中率明顯低于單抗組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;隨訪期間兩組均無死亡。見表5。

3 討論

急性缺血性腦卒中為臨床最為常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，且為全球最為主要的致死性疾病之一，雖然本病的病理機制較為復(fù)雜，但抗血小板、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)及早期血管內(nèi)介入治療等均為本病治療的重要治療原則[6-9]。而輕型缺血性腦卒中屬急性缺血性腦卒中的特殊類型，本病常因動脈硬化、腦血管痙攣、血栓脫落及血流動力學(xué)紊亂等多種因素而誘發(fā)，但因本病病發(fā)時神經(jīng)損傷較輕，靜脈溶栓療法的應(yīng)用常受到一定的限制，故抗血小板療法為本病首選治療方法[10-13]。而本研究為在輕型缺血性腦卒中的治療中，聯(lián)合應(yīng)用銀杏二萜內(nèi)酯及雙抗治療，以期可更為有效地提高輕型缺血性腦卒中的治療效果。

本研究為更全面地評價銀杏二萜內(nèi)酯及雙抗治療在輕型缺血性腦卒中治療中的應(yīng)用價值，分別對患者接受治療后的近期及遠期效果進行評價。結(jié)果顯示，雖然接受不同治療方案的兩組間，在發(fā)病72 h內(nèi)神經(jīng)損傷可進行性加重，但銀杏二萜組治療24、48、72 h時NIHSS評分均低于單抗組（P<0.05），表明接受銀杏二萜組神經(jīng)功能損傷程度低于單抗組。治療14 d后，雖兩組治療總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但銀杏二萜組痊愈率高于單抗組，而惡化率低于單抗組（P<0.05）;同時在隨訪過程中，銀杏二萜組不僅可有效地改善患者的mRS量表評分，同時也可有效地降低新發(fā)腦卒中率，且對凝血功能、出血發(fā)生率及死亡率無明顯影響。由此可見，銀杏二萜內(nèi)酯及雙抗治療不僅可有效地提高患者的近期療效，同時也可有效的改善遠期療效。

本研究銀杏二萜組中所應(yīng)用的銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液，其藥物有效成分主要包括銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B及銀杏內(nèi)酯K三種。臨床研究顯示，銀杏內(nèi)酯A可作用于STAT3通路，從而達到抑制高糖刺激所引起的靜脈細胞炎癥反應(yīng)，而銀杏內(nèi)酯B則屬特異性PAF受體拮抗劑，可通過拮抗PAF抗體而達到抗血小板聚集、抑制血栓形成的作用[14-15]。近年來基礎(chǔ)研究顯示，在腦缺血大鼠的治療中，銀杏內(nèi)酯A及銀杏內(nèi)酯B聯(lián)合應(yīng)用不僅可有效得到減少腦細胞的凋亡，同時也對大腦細胞有著積極的保護作用[16]。同時，銀杏內(nèi)酯K則是通過減輕氧化應(yīng)激水平，從而達到抗血小板聚集及保護腦神經(jīng)的作用[17]。而目前臨床觀察同樣分析，由銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B及銀杏內(nèi)酯K三種藥物有效成分所組成的銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液，不僅可有的抗血小板聚集，同時也可有效的緩解腦缺血所致的腦神經(jīng)損傷、保護中樞神經(jīng)，在多種疾病的治療中均具有較為理想的治療效果[18-20]。而本研究結(jié)果同樣也證實了其在輕型缺血性腦卒中治療中的應(yīng)用價值。

雖然本研究結(jié)果證實了銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合雙抗治療方案在輕型缺血性腦卒中治療治療中的應(yīng)用價值，但目前同樣有研究證實了溶栓治療在輕型缺血性腦卒中的應(yīng)用價值，而本研究并未對銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合雙抗治療方案與溶栓治療間對比，尚需進一步進行觀察。

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（收稿日期：2020-01-03） （本文編輯：田婧）