周佳宇　黃少平　劉玉茹　許春明　張海紅　趙霞

[摘要] 目的 探討左氧氟沙星替代吡嗪酰胺治療初治涂陽(yáng)老年肺結(jié)核的效果。 方法 本研究采用前瞻性研究和回顧性研究相結(jié)合的方法。2014年1月～2016年8月于北京市房山區(qū)結(jié)核病防治所共收集符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的初治涂陽(yáng)老年肺結(jié)核患者38例。根據(jù)課題實(shí)施方案的要求分為治療組和對(duì)照組。其中，治療組為2015年8月～2016年8月納入患者13例，應(yīng)用含左氧氟沙星化療方案以6HL2ELfx為主進(jìn)行治療;對(duì)照組為2014年1月～2015年6月房山區(qū)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所登記管理的使用國(guó)家統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化療方案以2HL2EZ/4HL2為主治療的患者25例。分析比較兩組患者的規(guī)定療程完成率、治愈率、痰菌陰轉(zhuǎn)率和不良反應(yīng)發(fā)生率的差異。 結(jié)果 治療組和對(duì)照組均完成療程并治愈，療程末痰菌陰轉(zhuǎn)率均為100%，出現(xiàn)高尿酸血癥的發(fā)生率治療組低于對(duì)照組（P<0.05）、總不良反應(yīng)的發(fā)生率治療組低于對(duì)照組（P>0.05），肝損傷的發(fā)生率治療組低于對(duì)照組（P>0.05），白細(xì)胞減少的發(fā)生率治療組高于對(duì)照組（P>0.05）。 結(jié)論 含左氧氟沙星化療方案與含吡嗪酰胺化療方案的治療比較，初治涂陽(yáng)老年肺結(jié)核達(dá)到了同樣的治療效果，對(duì)控制高尿酸血癥有較為突出表現(xiàn);治療中注意對(duì)白細(xì)胞的監(jiān)測(cè)，增加腎功能異常觀察指標(biāo)如尿素UREA、肌酐CREA等。

[關(guān)鍵詞] 肺結(jié)核;老年;左氧氟沙星;吡嗪酰胺;治療效果;不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R521? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）05-0021-04

Analysis of the effect of levofloxacin instead of pyrazinamide in the initial treatment of smear-positive elderly tuberculosis

ZHOU Jiayu1? ?HUANG Shaoping1? ?LIU Yuru2? ?XU Chunming1? ?ZHANG Haihong1? ?ZHAO Xia3

1.Department of Tuberculosis， Beijing Fangshan District Center for Disease Control and Prevention， Beijing? ?102445， China; 2.Department of Publicity， Beijing Fangshan District Center for Disease Control and Prevention， Beijing? ?102445， China; 3.Department of Nutrition and Food Hygiene， Beijing Fangshan District Center for Disease Control and Prevention， Beijing? ?102445， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of levofloxacin instead of pyrazinamide in the initial treatment of smear-positive elderly tuberculosis. Methods The combination of prospective and retrospective study was used. A total of 38 newly-treated smear-positive elderly patients with tuberculosis who met the inclusion criteria of this study in the Beijing Fangshan District Tuberculosis Prevention and Treatment Center from January 2014 to August 2016 were collected. According to the requirements of the project implementation plan， they were divided into treatment group and observation group. Among them， 13 patients from August 2015 to August 2016 were included in the treatment group， and were treated with levofloxacin-containing chemotherapy with 6HL2ELfx as the main treatment. The 25 patients registered and managed in Fangshan District Center for Disease Control and Prevention from January 2014 to June 2015 were included in the control group and underwent national standard chemotherapy regimen with 2HL2EZ/4HL2 as the main treatment. The differences between the completion rate of prescribed course， cure rate， negative sputum conversion rate and adverse reaction rate of the two groups were analyzed and compared. Results Both the treatment group and the control group completed the course of treatment and were cured. At the end of the course， the negative conversion rate of sputum bacteria was 100%. The incidence of hyperuricemia was lower in the treatment group than that in the control group（P<0.05）. The incidence of total adverse reactions was lower in the treatment group than that in the control group（P>0.05）. The incidence of liver injury was lower in the treatment group than that in the control group（P>0.05）， and the incidence of leukopenia was higher in the treatment group than that in the control group（P>0.05）. Conclusion Compared with levofloxacin-containing chemotherapy regimens， the pyrazinamide-containing chemotherapy regimens in the initial treatment of smear-positive elderly pulmonary tuberculosis has achieved the same treatment effect， and it has a prominent performance in controlling hyperuricemia. The monitoring of white blood cells should be paid attention to and the kidney dysfunction observed indicators of such as urea UREA and creatinine CREA were increased during the treatment.

[Key words] Tuberculosis; Elderly; Levofloxacin; Pyrazinamide; Treatment effect; Adverse reactions

近年來(lái)，我國(guó)老齡化趨勢(shì)不斷加劇，房山區(qū)60歲以上老人占16.1%，高于全國(guó)平均13.26% 的老齡化比例。老年人由于免疫功能下降，使結(jié)核病的內(nèi)源性復(fù)燃和外源性再感染的發(fā)病均增多。目前，老年肺結(jié)核患者的治療方案沒(méi)有固定標(biāo)準(zhǔn)，按照國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃，采用一線藥物異煙肼（H）、利福噴?。↙2）或利福平（R）、乙胺丁醇（E）和吡嗪酰胺（Z）的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，其中吡嗪酰胺容易引起肝毒性、胃腸道反應(yīng)、痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)炎[1-3]，老年患者常常出現(xiàn)不良反應(yīng)，最終造成治療失敗，一些排菌患者就會(huì)成為慢性傳染源長(zhǎng)期存在，對(duì)公共衛(wèi)生服務(wù)和臨床工作造成極大影響。部分研究認(rèn)為“左氧氟沙星（Lfx）”替代“吡嗪酰胺（Z）”，在抗結(jié)核治療中能夠減少不良反應(yīng)發(fā)生、促進(jìn)完成全療程治療、改善治療轉(zhuǎn)歸[4-7]，房山區(qū)結(jié)核病防治所于2014年1月～2016年8月在房山區(qū)開(kāi)展了初治涂陽(yáng)老年肺結(jié)核化療方案的前瞻性研究和回顧性研究相結(jié)合的方法，探討使用含Z的標(biāo)準(zhǔn)化方案和含Lfx的新方案的患者，在完成療程、治療轉(zhuǎn)歸、痰菌陰轉(zhuǎn)、藥物不良反應(yīng)發(fā)生等方面的差異，為老年肺結(jié)核患者提供安全有效的治療方案。本課題通過(guò)了北京結(jié)核病控制研究所倫理委員會(huì)的審批，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年1月～2016年8月北京市房山區(qū)結(jié)核病防治所共收集符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的初治涂陽(yáng)老年肺結(jié)核患者38例。根據(jù)課題實(shí)施方案的要求分為治療組和對(duì)照組;2015年8月～2016年8月新診斷的符合患者納入標(biāo)準(zhǔn)的初治涂陽(yáng)老年肺結(jié)核患者全部納入治療組，共13例;從2014年1月～2015年6月房山區(qū)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所登記管理的患者中，篩選出初治涂陽(yáng)老年（年齡≥60歲）肺結(jié)核患者為對(duì)照組，共25例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）療前血尿常規(guī)及肝腎功能均正常、無(wú)合并肺外結(jié)核者;（2）無(wú)合并HIV/AIDS者;（3）無(wú)嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎疾病及精神病、癲癇病史、無(wú)乙肝、丙肝、眼底病變及左氧氟沙星過(guò)敏和長(zhǎng)期使用免疫抑制藥、無(wú)合并肺部腫瘤者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）藥敏結(jié)果提示為耐藥結(jié)核病者;（2）非結(jié)核分枝桿菌病者;（3）發(fā)現(xiàn)隨意更改治療方案，未按規(guī)定劑量和藥品治療者;（4）失訪者[3]。

1.3 方法

本研究采用前瞻性研究和回顧性研究相結(jié)合的方法。治療組采用前瞻性研究，采用含左氧氟沙星L或Lfx的化療方案：6HL2ELfx，療程為半年，其中，4例合并結(jié)胸或糖尿病患者采用12HL2ELfx，療程為一年。患者體重≤55 kg者藥物用量為L(zhǎng) 0.45 g、2次/周，Lfx 0.4 g，1次/d;體重>55 kg：L 0.6 g、2次/周，Lfx 0.5 g，1次/d。對(duì)照組采用回顧性研究，查閱患者病歷中的治療方案、痰菌檢査、藥物不良反應(yīng)發(fā)生及治療療程完成情況以及治療轉(zhuǎn)歸等信息，對(duì)照采用含吡嗪酰胺的化療方案：2HL2EZ/4HL2，其中，6例采用2HREZ/4HR、3例采用3HL2EZ/3HL2、1例采用3HREZ/3HR，療程均為半年，依據(jù)《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南（2008版》[3]規(guī)定的國(guó)家統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化療方案執(zhí)行。

所有參與本課題人員均接受統(tǒng)一市級(jí)培訓(xùn)后開(kāi)展工作。門診醫(yī)生嚴(yán)格掌握病例納入標(biāo)準(zhǔn)，治療組的患者按照全程督導(dǎo)管理方式進(jìn)行治療管理。項(xiàng)目組討論進(jìn)行療效判定，專家組負(fù)責(zé)質(zhì)量督導(dǎo)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 完成療程和治愈? 涂陽(yáng)肺結(jié)核患者完成療程是指連續(xù)2次痰涂片結(jié)果陰性，其中1次是治療末的涂片。結(jié)核死亡、非結(jié)核死亡、失敗、丟失、不良反應(yīng)、診斷變更、拒治、轉(zhuǎn)入耐多藥治療均為未治愈[3]。

1.4.2 痰菌陰轉(zhuǎn)? 療前進(jìn)行3次痰涂片及2次痰培養(yǎng)痰菌檢查，治療的第2個(gè)月末、3個(gè)月末、5個(gè)月末、6個(gè)月末均進(jìn)行2次痰涂片及1次痰培養(yǎng)檢査。對(duì)于療程為1年的，增加第10個(gè)月末、12個(gè)月末的檢査。

1.4.3 不良反應(yīng)? 觀察：患者癥狀、體征、不良反應(yīng)。監(jiān)測(cè)：血常規(guī)、肝腎功能的變化。血常規(guī)、肝腎功能、血尿酸等治療前檢查1次，治療開(kāi)始后每2周進(jìn)行1次監(jiān)測(cè)，治療1個(gè)月后改為每月監(jiān)測(cè)。肝損傷[8-9]：間隔2周以上、連續(xù)2次檢測(cè)ALT>40 U/L或TB>19 μmol/L，單次檢測(cè)ALT>80 U/L或TB>38 μmol/L;腎功能異常：尿素UREA≥8.3 μmol/L、肌酐CREA≥115 μmol/L、尿酸UA≥416 μmol/L（為高尿酸血癥）;白細(xì)胞減少：血清WBC<4×109/L。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。本研究連續(xù)型資料不服從正態(tài)分布，采用中位數(shù)進(jìn)行描述，分類資料采用[n（%）]的形式描述，對(duì)計(jì)數(shù)資料痰菌陰轉(zhuǎn)率、療程完成率、不良反應(yīng)發(fā)生率等方面的兩組間差異，采用Fisher確切概率法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同社會(huì)學(xué)特征的分布情況比較

本研究對(duì)象共38例，其中男20例，女18例，男女比例1.1：1。年齡呈偏態(tài)分布，分布在60～85歲，中位數(shù)為68歲;治療組13例，對(duì)照組25例。戶籍均在本區(qū)，民族以漢族為主（37/38），職業(yè)以農(nóng)民居多（30/38），文化程度均為中學(xué)及以下，醫(yī)療保險(xiǎn)以新農(nóng)合為主（28/38），合并疾病以糖尿病為主（23/24）。兩組基本情況比較，職業(yè)和文化程度分布不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其他特征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療效果比較

2.2.1 完成療程和治愈情況? 兩組均完成規(guī)定療程并治愈。

2.2.2 2個(gè)月末及療程末兩組痰菌陰轉(zhuǎn)情況? 治療組治療2個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)13例，陰轉(zhuǎn)率為100.0%，對(duì)照組陰轉(zhuǎn)20例，陰轉(zhuǎn)率為80.0%，治療組治療2個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.144），療程末兩組痰菌陰轉(zhuǎn)率均為100%。

2.2.3 兩組不良反應(yīng)比較? 治療組總藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組比較，治療組高尿酸血癥發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;肝損傷、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功能異常、皮疹的發(fā)生率低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。治療組5例出現(xiàn)肝損傷，ALT異常值范圍（40～108）U/L，TBIL異常值范圍（19.1～30.0）μmol/L，對(duì)照組10例出現(xiàn)肝損傷，ALT異常值范圍（40～63）U/L，TBIL異常值范圍（19.2～45.2）μmol/L;治療組3例出現(xiàn)白細(xì)胞減少，異常值范圍（3.8～3.9）×109/L，對(duì)照組2例出現(xiàn)白細(xì)胞減少，異常值范圍（3.2～3.8）×109/L。對(duì)照組18例出現(xiàn)高尿酸血癥，異常值范圍（418～747）μmol/L。

3 討論

本研究以左氧氟沙星替代吡嗪酰胺，聯(lián)合異煙肼、利福噴丁或利福平、乙胺丁醇治療老年初治涂陽(yáng)肺結(jié)核，療程結(jié)束時(shí)，兩組均完成療程并治愈，痰菌陰轉(zhuǎn)率為100.0%，取得了與含吡嗪酰胺治療近期相同療效[10-12]。含左氧氟沙星的治療組老年初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者資料為近期療效，受樣本量的限制，其遠(yuǎn)期痰菌復(fù)陽(yáng)、結(jié)核復(fù)發(fā)情況尚需進(jìn)一步觀察。

目前，我國(guó)報(bào)告的抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)發(fā)生率相差甚大[13]。本研究的總藥物不良反應(yīng)發(fā)生率92.3%～100.0%，高于王靜等[14]研究的北京市一線抗結(jié)核藥品的可疑不良反應(yīng)發(fā)生率76.4%，遠(yuǎn)高于其經(jīng)過(guò)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)后的不良反應(yīng)發(fā)生率34.9%。本研究中腎功能異常指標(biāo)包括尿素（UREA）、肌酐（CREA）、尿酸（UA），王靜等[14]研究中包括尿酸和血尿素氮，相關(guān)研究[11-12，15]中只觀察了尿酸，未涉及尿素、肌酐。藥物不良反應(yīng)判定與監(jiān)測(cè)指標(biāo)、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)相關(guān)，今后腎功能指標(biāo)監(jiān)測(cè)應(yīng)增加對(duì)尿素和肌酐開(kāi)展關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。本研究中治療組在控制高尿酸血癥的發(fā)生率有較為突出的表現(xiàn)，治療明顯低于對(duì)照組，與羅大勇[10]、李志鳳[11]和呂康言等[15]研究相一致，本研究的對(duì)照組高尿酸血癥發(fā)生率72.0%，與閻世明等[16]研究的高尿酸血癥發(fā)生率75.0%較為一致。本研究在控制肝損傷、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、皮疹和腎功能異常方面雖然治療組低于對(duì)照組，卻沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)（P>0.05），與羅大勇等[10]研究的皮疹的發(fā)生率低于使用吡嗪酰胺（P>0.05）相一致，沒(méi)取得與李志鳳等[11]、李波等[17]研究的使用左氧氟沙星治療老年肺結(jié)核的肝損傷、皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生率低于使用吡嗪酰胺的明顯效果（P<0.05）。腎功能異常發(fā)生率92.3%～96.0%遠(yuǎn)高于羅大勇等[10]研究的左氧氟沙星替代吡嗪酰胺治療老年性肺結(jié)核的腎功能異常發(fā)生率5.0%，可能與腎功能異常判定標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。與羅大勇等[10]研究的使用左氧氟沙星組神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的發(fā)生率高于使用吡嗪酰胺組不一致，可能與存在樣本少的局限性有關(guān)。本研究治療組的過(guò)敏性反應(yīng)僅表現(xiàn)為皮疹，未出現(xiàn)王軍玲等[18]報(bào)道的嚴(yán)重過(guò)敏性反應(yīng)休克死亡。本研究治療組未引起明顯的肝、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、皮疹和腎功能異常，導(dǎo)致不能耐受終止抗結(jié)核治療。

本研究治療組中白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率高于對(duì)照組（P>0.05），與羅大勇等[10]研究的白細(xì)胞減少的發(fā)生率使用左氧氟沙星組低于使用吡嗪酰胺組不一致，本研究治療組中白細(xì)胞減少的發(fā)生率23.1%遠(yuǎn)高于羅大勇等[10]研究的發(fā)生率2.5%。因此，使用左氧氟沙星替代吡嗪酰胺治療老年結(jié)核患者時(shí)，要特別注意對(duì)白細(xì)胞的監(jiān)測(cè)，及時(shí)糾正白細(xì)胞減少的發(fā)生。與羅大勇等[10]和李志鳳等[11]研究的使用左氧氟沙星治療老年肺結(jié)核的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于使用吡嗪酰胺不一致。

本研究討論左氧氟沙星代替吡嗪酰胺在初治老年結(jié)核中使用，選取研究對(duì)象的方法為回顧性和前瞻性研究相結(jié)合，對(duì)照組的數(shù)據(jù)是搜索以往病例資料獲得，完整性和同質(zhì)性存在一定的局限性。本研究的數(shù)據(jù)受房山區(qū)當(dāng)?shù)亟釉\病例數(shù)量所限，存在樣本量不足的局限性。

左氧氟沙星治療結(jié)核作為二線藥物在臨床應(yīng)用，能夠達(dá)到一線藥物吡嗪酰胺的療效。綜上所述，使用左氧氟沙星化療方案在治療初治老年肺結(jié)核過(guò)程中，控制高尿酸血癥明顯優(yōu)于使用吡嗪酰胺化療方案。還需注意對(duì)白細(xì)胞的監(jiān)測(cè)，增加腎功能觀察指標(biāo)如尿素UREA、肌酐CREA等。

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（收稿日期：2019-11-18）