蘇小玉 蒙莉萍 鄒聰聰 周桔豐 王芳 陳曼玲

摘 要 目的：探討重組人干擾素凝膠聯(lián)合保婦康栓治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染的療效及安全性。方法：收集2017年8月-2019年9月海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院婦科確診并收治的高危型HPV持續(xù)感染患者259例，按照隨機數(shù)字表法分為干擾素組（82例）、保婦康栓組（86例）及聯(lián)合組（91例）。干擾素組和保婦康栓組患者分別于睡前給予重組人干擾素α2b凝膠1 g，qd或保婦康栓1粒，qd;聯(lián)合組患者同時給予重組人干擾素α2b凝膠1 g和保婦康栓1粒，qd，連續(xù)治療3個月。記錄各組患者的臨床療效，HPV轉陰時間、異常分泌物持續(xù)時間、液基薄層細胞學檢查（LCT）結果、宮頸炎癥積分、HPV相對光化學值/臨界值（RLU/CO）和不良反應發(fā)生情況。結果：聯(lián)合組患者治療總有效率顯著高于干擾素組及保婦康栓組，其HPV轉陰時間及異常分泌物持續(xù)時間均顯著短于干擾素組及保婦康栓組（P<0.05）。治療前，3組患者的LCT正常率均為0，宮頸炎癥積分和HPV RLU/CO均無顯著差異（P>0.05）;治療后，3組患者的LCT正常率均顯著高于治療前，且聯(lián)合組患者顯著高于干擾素組及保婦康栓組;3組患者宮頸炎癥積分和HPV RLU/CO均顯著低于治療前，且聯(lián)合組顯著低于干擾素組及保婦康栓組（P<0.05）;而干擾素組與保婦康栓組患者治療后上述指標組間比較以及各組患者用藥期間不良反應總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：重組人干擾素凝膠聯(lián)合保婦康栓治療宮頸高危型HPV感染的療效顯著，且安全性較高。

關鍵詞 重組人干擾素;保婦康栓;宮頸;高危型人乳頭瘤病毒;感染;臨床觀察

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate therapeutic efficacy and safety of recombinant human interferon gel combined with Baofukang suppository in the treatment of cervical high-risk human papillomavirus （HPV） infection. METHODS： Totally 259 patients with persistent high-risk HPV infection diagnosed and treated in gynecology department of the First Affiliated Hospital of Hainan Medical University from Aug. 2017 to Sept. 2019 were selected and divided into interferon group （n=82）， Baofukang suppository group （n=86） and combination group （n=91） according to random number table. The patients in interferon group and Baofukang suppository group were given Recombinant human interferon α2b gel 1 g， qd or Baofukang suppository 1 capsule， qd; the patients in combination group were given Recombinant human interferon α2b gel and Baofukang suppository 1 capsule， qd; for 3 months. Then the clinical efficacy， negative time of HPV， duration of abnormal secretion， LCT test results， cervical inflammation score， HPV relative light unit/critical value （RLU/CO） and the incidence of ADR were recorded. RESULTS： The total effective rate of combination group was significantly higher than that of interferon group and Baofukang suppository group， the negative time of HPV and duration of abnormal secretion in combination group were significantly shorter than interferon group and Baofukang suppository group （P<0.05）. Before treatment， the normal rate of LCT of 3 groups were 0， and there was no statistical significance in cervical inflammation score and HPV RLU/CO among 3 groups （P>0.05）. After treatment， normal rate of LCT was increased in 3 groups， compared with before treatment （P<0.05）， and normal rate of LCT in combination group was significantly higher than interferon group and Baofukang suppository group. The cervical inflammation score and HPV RLU/CO were significantly lower than before treatment， and the combination group was significantly lower than interferon group and Baofukang suppository group （P<0.05）.? There was no statistical significance in above indicatora after treatment betwent interferon group and Baofukang suppository group and the incidence of ADR among 3 groups during medication （P>0.05）. CONCLUSIONS： The application of recombinant human interferon gel combined with Baofukang suppository is effective and safe way in the treatment of cervical high-risk HPV infection.

KEYWORDS? ?Recombinant human interferon; Baofukang suppository; Cervix; High-risk HPV; Infection; Clinical observation

人乳頭瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）是一種以性傳播方式感染皮膚及黏膜的DNA病毒[1]。調(diào)查顯示，至少80%的性活躍女性有HPV感染史[2]。HPV感染引起的臨床癥狀多樣，其中高危型HPV感染與多種惡性腫瘤的發(fā)生關系密切[2]。宮頸癌是發(fā)病率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率居高不下，且易發(fā)年齡趨于年輕化，嚴重影響女性患者的生命健康。研究證明，高危型HPV感染是宮頸癌的獨立危險因素，90%以上的宮頸癌患者檢出有高危型HPV感染[3]。因此，探討治療高危型HPV感染的有效方法對預防宮頸癌有重要意義。重組人干擾素是一種廣譜抗病毒藥，能抑制病毒遺傳物質的復制，同時提高患者免疫力，已有研究顯示其對HPV持續(xù)陽性的患者療效顯著[4-5]。保婦康栓是一種中藥制劑，具有生肌止痛、行氣破瘀的作用，現(xiàn)代藥理學研究證明，其具有抗病毒、抗細菌等作用[6]，但其在高危型HPV患者中的療效尚不完全明確。基于此，本研究選擇海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的259例高危型HPV感染患者采用重組人干擾素和保婦康栓單用或聯(lián)用治療，觀察其對宮頸高危型HPV感染的療效，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）宮頸組織病理活檢及臨床癥狀確診為高危型HPV慢性感染;（2）年齡20～60歲;（3）HPV持續(xù)感染12個月及以上;（4）經(jīng)液基薄層細胞學檢查（LCT）可觀察到不典型鱗狀細胞（ASC）、低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）或炎癥反應[7]。

排除標準：（1）合并生殖系統(tǒng)惡性腫瘤者;（2）妊娠期或哺乳期患者;（3）對本研究所用藥物過敏，或已知對3種及以上食物、藥物過敏者;（4）合并心、肝、腎等重要臟器嚴重功能不全者[8]。

1.2 研究對象

選取2017年8月-2019年9月于我院婦科確診的高危型HPV持續(xù)感染患者259例。按照隨機數(shù)字表法將259例患者分為干擾素組（n=82）、保婦康栓組（n=86）及聯(lián)合組（n=91）。3組患者的平均年齡及病程比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究試驗內(nèi)容及流程符合醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會相關標準，并獲得批準;所有受試者對本研究充分知情并理解，同時自愿簽署知情同意書。

1.3 治療方法

干擾素組患者給予重組人干擾素α2b凝膠[兆科藥業(yè)（合肥）有限公司，批準文號：國藥準字S20020079，規(guī)格：10萬IU/g，10 g/支]，于睡前清潔外陰及會陰后給藥，每次1 g，采用一次性婦科專用推進器將凝膠推至宮頸，并于用藥后平臥30 min。保婦康栓組患者給予保婦康栓（海南碧凱藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字Z46020058，規(guī)格：每粒重1.74 g）1粒/次，qd，于睡前清洗外陰及會陰后給藥，將保婦康栓按說明書操作塞入陰道深處。聯(lián)合組患者則同時給予重組人干擾素α2b凝膠與保婦康栓治療，用法用量同干擾素組及保婦康栓組。3組患者均于月經(jīng)干凈后3 d開始用藥，連續(xù)治療3個月（經(jīng)期不用藥），用藥期間清淡飲食，避免同房。

1.4 療效判定標準

無效：HPV持續(xù)陽性;有效：至少有1種亞型HPV轉陰;顯效：所有亞型HPV轉陰[9]。總有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標

（1）HPV轉陰時間及異常分泌物持續(xù)時間：治療期間患者每周來院復查1次HPV，每次復查間隔時間至少7 d，記錄HPV轉陰時間及異常分泌物持續(xù)時間。高危型HPV亞型采用凱普HPV基因分型試劑盒（廣東凱普生物科技股份有限公司）檢測。

（2）LCT正常率和宮頸炎癥積分：采用LCT檢測宮頸上皮瘤變情況，評估各組患者治療前后宮頸炎癥積分。LCT檢測方法：避開月經(jīng)期，且取樣前3 d內(nèi)無陰道沖洗，取樣前1 d無性行為。采用宮頸刷采集宮頸口鱗柱交界區(qū)樣本進行檢測，并對檢測結果進行評估。根據(jù)宮頸細胞分類系統(tǒng)對LCT結果進行分類，包括正常、炎癥反應性細胞改變和上皮細胞異常改變。其中，上皮細胞異常改變包括：顯微鏡下未見上皮細胞病變（NILM）、觀察到不典型鱗狀細胞[ASC，包括無明確意義的ASC（ASC-US）與不能排除高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變的ASC（ASC-H）]、觀察到鱗狀上皮內(nèi)病變[SIL，包括低度（LSIL）與高度（HSIL）病變]、觀察到不典型腺細胞與腺癌（ACG）、觀察到鱗狀細胞癌（SCC）。NILM為無病變，ASC-US～SIL為輕度，SCC為重度;其余為中度[10]。LCT評分：LCT檢測結果無病變積0分，輕度積1分，中度積2分，重度積3分;宮頸糜爛積分：無宮頸糜爛積0分，輕度糜爛積1分，中度糜爛積2分，重度積3分[11]。宮頸炎癥積分=LCT評分+宮頸糜爛積分。

（3）HPV相對光化學值/臨界值（RLU/CO）：采用雜交捕獲二代技術檢測。避開月經(jīng)期，且取樣前3 d內(nèi)無陰道沖洗，取樣前1 d無性行為。患者取膀胱截石位，采用專用棉簽采集宮頸分泌物進行檢測。結果判定參照程雪菊[11]等在其研究中采用的標準，HPV RLU/CO≥1.0為陽性。

（4）不良反應：觀察研究中的白帶異常、分泌物增多、陰道瘙癢、陰道灼熱及陰道出血等不良反應發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以 x±s表示，3組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t檢驗，兩組比較采用t檢驗;符合偏態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。LCT檢驗結果、治療效果及不良反應發(fā)生情況等計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ 2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患者療效比較

聯(lián)合組患者治療總有效率顯著高于干擾素組及保婦康栓組（P<0.05）;而干擾素組與保婦康栓組患者的總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表2。

2.2 3組患者HPV轉陰時間及異常分泌物持續(xù)時間比較

3組患者HPV轉陰時間及異常分泌物持續(xù)時間比較詳見表3。由表3可見，聯(lián)合組患者的HPV轉陰時間及異常分泌物持續(xù)時間均顯著短于干擾素組及保婦康栓組（P<0.05）;而干擾素組與保婦康栓組患者上述指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.3 3組患者LCT檢測結果比較

治療前，3組患者的LCT正常率均為0。治療后，3組患者的LCT正常率均顯著高于治療前，且聯(lián)合組患者顯著高于干擾素組及保婦康栓組（P<0.05）;而干擾素組與保婦康組患者治療后的LCT正常率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表4。

2.4 3組患者治療前后宮頸炎癥積分及HPV RLU/CO比較

治療前，3組患者宮頸炎癥積分與HPV? RLU/CO比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，3組患者宮頸炎癥積分與HPV RLU/CO均較治療前顯著降低，且聯(lián)合組患者顯著低于干擾素組和保婦康栓組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;而干擾素組與保婦康組患者上述指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表5。

2.5 3組患者不良反應情況比較

干擾素組、保婦康栓組、聯(lián)合組患者不良反應總發(fā)生率分別為15.85%、17.44%、10.99%，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表6。

3 討論

HPV是一種具有雙鏈環(huán)狀結構的DNA病毒，目前發(fā)現(xiàn)的HPV基因型已有100多種，其中可引起人生殖系統(tǒng)感染的有40多種[13]。HPV可分為低危型與高危型兩大類，其中低危型HPV易導致良性疣與LSIL，而高危型HPV與HSIL及宮頸癌的發(fā)生密切相關，且已有多項研究證實，高危型HPV持續(xù)感染是造成宮頸癌的重要原因[14]。目前，臨床對宮頸高危型HPV感染的治療方法較多，但已有的藥物及手術治療療效往往達不到臨床預期，同時易造成患者生殖系統(tǒng)損傷[15-16]。故而臨床亟需探究新的治療高危型HPV感染的方法。

LCT檢測是診斷宮頸疾病常用的檢查方式，其對宮頸癌細胞具有100%的檢出率，同時對癌前病變有較高的診出率[17]。宮頸炎癥積分是體現(xiàn)宮頸炎癥嚴重程度的直接指標，其值越高，說明宮頸炎癥越重[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者的總有效率以及HPV轉陰時間及異常分泌物持續(xù)時間均明顯高于或短于干擾素組及保婦康栓組;治療后，3組患者的LCT正常率均顯著高于治療前，且聯(lián)合組患者LCT正常率顯著高于干擾素組及保婦康栓組;各組患者宮頸炎癥積分與HPV RLU/CO比值均較治療前顯著降低，且聯(lián)合組患者顯著低于干擾素組及保婦康栓組。這提示重組人干擾素與保婦康栓聯(lián)合治療較單獨使用重組人干擾素或保婦康栓，可更有效地治療高危型HPV感染，改善因感染引起的炎癥反應。分析其原因，可能為重組人干擾素α2b是一種廣譜抗病毒藥物，其可與靶細胞表面的干擾素受體進行特異性結合，促進蛋白激酶、Mx蛋白及2′，5′-寡聚腺苷酸合成酶等抗病毒蛋白表達，抑制HPV復制及轉錄，下調(diào)病毒蛋白表達水平[19];同時，重組人干擾素α2b可增強巨噬細胞與免疫淋巴細胞活性，維護機體免疫功能[20];此外，重組人干擾素α2b還能下調(diào)雌二醇與孕酮水平，減少宮頸分泌物，改善局部環(huán)境，提高陰道清潔度，促使因高危型HPV感染而產(chǎn)生的病損愈合[21]。保婦康栓是一種具有廣譜抗病原微生物作用的純中藥制劑，對病毒、霉菌、細菌、支原體及滴蟲有抑制及滅活作用[22];該藥可增強機體免疫能力，促進吞噬細胞吞噬病原體，減少炎癥反應對機體的損傷，同時促進因炎癥損傷的組織修復[23];其還能抑制高危型HPV中促進病毒轉錄的E6、E7基因表達，從而減少病毒增殖，降低高危型HPV感染者患宮頸癌的風險;此外，保婦康栓對癌細胞還有直接破壞和抑制作用，可有效抑制組織異常增生[24]。二者聯(lián)合用于高危型HPV患者可高效促進機體病理損傷的修復過程、加速糜爛部位愈合，較單獨用藥可全面有效控制HPV病情發(fā)展，顯著縮短HPV轉陰所需時間，提高臨床藥物治療效率。

本研究還統(tǒng)計了用藥期間各組患者白帶異常、分泌物增多、陰道瘙癢、陰道灼熱及陰道出血等不良反應發(fā)生情況。結果顯示，用藥期間3組患者不良反應總發(fā)生率無明顯差異，這提示重組人干擾素α2b與保婦康栓聯(lián)用的安全性較高。

綜上所述，重組人干擾素聯(lián)合保婦康栓治療宮頸高危型HPV感染的療效顯著，且安全性較高。但本研究隨訪時間有限，未對各組患者治療后長期內(nèi)HPV復發(fā)率進行探討，后續(xù)可通過增加樣本量、延長隨訪時間以分析聯(lián)合治療的長期有效率。

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（收稿日期：2019-09-26 修回日期：2020-03-10）

（編輯：孫 冰）