王紹昌，勞成明，彭滔，梅仕鋒，徐璐，陳興時

事件相關(guān)電位(ERPs)和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是近年引進(jìn)的神經(jīng)生理學(xué)新技術(shù)[1-2]。N400和失匹配負(fù)波(mismatch negativity，MMN)是ERPs研究中最受重視的成分，近年已成為認(rèn)知科學(xué)通常采用的研究手段[2-3]。Koyama 首先報告精神分裂癥N400變化以來，已有較多研究重復(fù)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者N400波幅下降、潛伏期延遲[1]，且相關(guān)研究經(jīng)久不衰，均得到N400變異的較肯定結(jié)果[1-2]。本研究旨在探討rTMS治療前后精神分裂癥患者ERPs特點及實驗室相關(guān)數(shù)據(jù)，以便在此基礎(chǔ)上將本研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。

1 對象和方法

1.1 對象

患者組為2014年9月至2018年12月在上海市精神衛(wèi)生中心和我院住院的精神分裂癥患者85例；均符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)[4]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除嚴(yán)重癡呆及器質(zhì)性疾病、體內(nèi)金屬植入者、既往有顱腦外傷或癲癇個人史及家族史、具有明顯錐體外系反應(yīng)、近100 d內(nèi)接收過改良電休克治療的患者。其中男44例，女41例；年齡19～51歲，平均(31±9)歲；平均受教育年限(15.9±2.8)年。病程0.5～2.2年，中位數(shù)1.5年；目前服用抗精神病藥：氯丙嗪(21例，劑量50～300 mg/d)，利培酮(34例，劑量2～6 mg/d)，氯氮平(24例，劑量50～150 mg/d),阿立哌唑(23例，劑量5～10 mg/d)；其中單一藥物治療46例，聯(lián)合藥物治療39例。正常對照組：為同期我院職工和進(jìn)修人員(健康志愿者)76名；納入標(biāo)準(zhǔn)：無嚴(yán)重軀體疾?。粺o精神障礙史及家族史。男40名，女36名；年齡20～53歲，平均(33±13)歲；平均受教育年限(14.3±3.0)年。兩組性別、年齡、受教育年限比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；入組者或其監(jiān)護(hù)人對本研究知情同意。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核(批準(zhǔn)號2014033)。

1.2 方法

1.2.1 rTMS治療 患者在原藥物治療保持不變的基礎(chǔ)上，采用依瑞德公司YRDCCY-I TMS治療儀，接受rTMS治療，每天1次，每周5次，療程為5周，共計25次。刺激部位為左側(cè)背外側(cè)額葉，刺激頻率為10 Hz，每次治療時給予患者30個刺激序列，每個序列50個刺激(共1 500個刺激)，刺激強(qiáng)度為110%靜息運動閾值(MT)。

1.2.2 ERPs檢測 患者分別于rTMS治療前及25次治療結(jié)束后進(jìn)行；正常對照組于入組后進(jìn)行1次ERPs檢測。在屏蔽隔音室中受試者取臥位，放松，眼看前方，保持清醒與注意力集中。室內(nèi)以2 lux的微弱光線作為背景。所用儀器為中國潤杰WJ-1型ERPs儀。記錄電極按照國際10/20系統(tǒng)電極安置于額區(qū)(Fz)，參考電極雙耳垂，前額(FPz)接地。N400：作業(yè)由76個漢語成語組成刺激[5]，分成兩組。所有漢語成語選自《成語詞典》。刺激序列中成語第4個字作為靶字。上述成語隨機(jī)出現(xiàn)在刺激序列中，任意組成語不可連續(xù)出現(xiàn)≥3次。(通過按鍵，在非匹配成語作業(yè)中作NO反應(yīng)，在匹配成語中作YES反應(yīng))。MMN和P300：測試采用oddball實驗范式。標(biāo)準(zhǔn)刺激為500 Hz、80 dB的純音，出現(xiàn)概率為0.8；偏差刺激為2000 Hz、85 dB的純音，出現(xiàn)概率為0.2。一輪試驗中2種刺激出現(xiàn)的總數(shù)為200次。第1輪試驗不要求被試默記偏差刺激，為MMN測試；第2輪試驗要求被試默記偏差刺激出現(xiàn)的次數(shù)，為P300測試。上述3個ERPs試驗前統(tǒng)一指導(dǎo)語，試驗時固定操作人員。腦電活動偽跡由儀器自動排除，觀察指標(biāo)為N400、P300和MMN的峰潛伏期和波幅。

2 結(jié)果

2.1 兩組N400檢測結(jié)果比較

與對照組比較，患者組rTMS治療前N400中同音異形異義的匹配潛伏期明顯延遲；異音異形異義的匹配潛伏期和波幅以及非匹配波幅下降(P<0.05或P<0.01)。治療后，患者組N400同音異形異義匹配波幅及異音異形異義非匹配波幅明顯升高(P均<0.05)；匹配和非匹配潛伏期與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2 兩組P300和MMN指標(biāo)比較

與正常對照組比較，患者組治療前MMN潛伏期明顯延遲、波幅明顯降低(P<0.05或P<0.01)；P300波幅明顯降低(P<0.05)。rTMS治療后，患者組300和MMN波幅明顯高于治療前(P均<0.05或P<0.01)；P300及MMN潛伏期與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

3 討論

精神分裂癥是一種嚴(yán)重且常見的精神疾病，其社會負(fù)擔(dān)居各種疾病的第4位。因此多年來世界范圍內(nèi)各國學(xué)者在精神分裂癥的病因、發(fā)病機(jī)理、診斷及治療上均作出了不懈的努力[1]。而ERPs和rTMS是其中的兩個重要研究工具和診療新技術(shù)。

指標(biāo)患者組治療前(n=85)患者組治療后(n=85)對照組(n=76)t1值P1值t2值P2值同音異形異義匹配 潛伏期(ms)391±43385±37 374±392.43<0.051.39>0.05 波幅(μV)5.9±4.57.6±3.96.3±4.01.21>0.052.71<0.05同音異形異義非匹配 潛伏期(ms)424±33426±29 428±301.03>0.051.03>0.05 波幅(μV)5.5±3.75.6±3.95.2±3.91.14>0.050.93>0.05異音異形異義匹配 潛伏期(ms)425±52419±49 403±483.21<0.011.39>0.05 波幅(μV)2.9±1.03.2±2.15.2±4.02.78<0.051.64>0.05 異音異形異義非匹配 潛伏期(ms)477±41479±43 479±430.93>0.051.11>0.05 波幅(μV)5.2±3.36.3±3.37.9±3.22.97<0.052.41<0.05

注：t1、P1為患者組治療前與對照組比較；t2、P2為患者組治療前后比較

指標(biāo)患者組治療前(n=85)患者組治療后(n=85)對照組(n=76)t1值P1值t2值P2值P300-P3 靶潛伏期(ms)338±16343±17 331±171.69>0.051.64>0.05 靶波幅(μV)5.3±2.17.3±1.97.6±4.82.39<0.053.31<0.05MMN 潛伏期(ms)233±36235±39 209±304.10<0.011.07>0.05 波幅(μV)5.5±3.18.1±3.68.3±3.42.81<0.054.01<0.01

注：t1、P1為患者組治療前與對照組比較；t2、P2患者組為與治療前后比較

N400是ERPs研究中最受重視的成分[5]，本研究中我們應(yīng)用廣州潤杰醫(yī)療儀器公司技術(shù)開發(fā)部研制的ERPs儀及提供的相關(guān)技術(shù)，探討了采用漢語成語尾字的匹配和同音異形異義和異音異形異義的非匹配N400實驗。本研究主要初步發(fā)現(xiàn)，①異音異形異義實驗條件下所引出的N400波幅穩(wěn)定、寬大和高聳。②與正常組比較，患者組N400中同音異形異義的匹配潛伏期延遲。另外患者組N400中異音異形異義的匹配潛伏期和波幅以及非匹配波幅下降，與上述報道[5-7]吻合。MMN是在P300基礎(chǔ)上開發(fā)的新的ERPs，由Naatanen[3]創(chuàng)立。 本研究測定的MMN是由偏差刺激誘發(fā)的平均腦波減去標(biāo)準(zhǔn)刺激誘發(fā)的平均腦波所得到的，是出現(xiàn)在聽覺偏差刺激開始后位于100～250 ms內(nèi)的負(fù)相成分[5]。本組患者P300和MMN資料顯示：與正常組比較，精神分裂癥組的MMN潛伏期延遲和波幅降低，P300中的靶波幅P3降低。本組ERPs中N400、P300和MMN改變與國外文獻(xiàn)[1,5-10]基本相似。

精神分裂癥的治療主要為抗精神病藥，傳統(tǒng)的經(jīng)典抗精神病藥對患者陽性癥狀的療效已經(jīng)被多項良好的臨床試驗所證實，但對陰性癥狀的療效欠佳，且不良反應(yīng)較多。近年來，雖然第二代非典型抗精神病藥被廣泛應(yīng)用，但對陰性癥狀的治療效果仍不好。迄今，還沒有一種治療或輔助治療顯示出對陰性癥狀的持續(xù)的臨床意義上的提高[11]。Meta分析顯示，第二代抗精神病藥與第一代相比，在陰性癥狀的治療方面有相似的，而非更有效。rTMS是在經(jīng)顱磁刺激(TMS)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的神經(jīng)生理技術(shù)。rTMS能影響刺激局部及功能相關(guān)的遠(yuǎn)隔皮質(zhì)的功能，實現(xiàn)皮質(zhì)功能區(qū)域性重建，而且產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)可持續(xù)到刺激停止后一段時間，已成為研究神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能重建的良好工具，并用于探索治療精神分裂癥陰性癥狀[12-14]。

與國外同類研究[11]相比，本研究有所改進(jìn)，即我們將治療時間延長。根據(jù)前期的基礎(chǔ)研究，選擇左側(cè)前額背外側(cè)區(qū)為刺激部位，治療強(qiáng)度為110% 靜息運動閾值。本研究發(fā)現(xiàn)，患者組經(jīng)過25次rTMS治療后波幅上N400、MMN和P300有所恢復(fù)；提示認(rèn)知功能障礙是本病核心和持續(xù)的癥狀，ERPs中的N400、P300和MMN能有效地反映患者的認(rèn)知功能[15]。當(dāng)通過N400、MMN和P300加入到療效評估后，對rTMS的學(xué)術(shù)研究和臨床應(yīng)用潛力有所提升。目前學(xué)界均認(rèn)為ERPs在反映精神分裂癥患者腦皮質(zhì)高級認(rèn)知功能隨時間推移而出現(xiàn)的動態(tài)變化方面較敏感，用于客觀判斷患者的短中期預(yù)后較可靠[16]。本研究不足：未進(jìn)一步設(shè)偽刺激組，未排除藥物影響因素。所以本文中N400、P300和MMN變化特點有待進(jìn)一步隨訪和臨床轉(zhuǎn)化中證實。