劉 亮，張 樂，魏穎琳，沙 軍，張群正

（西安石油大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，陜西西安 710065）

4-碘-3-吡啶胺是一種很重要的吡啶衍生物類有機合成中間體。其作為一種重要的藥物合成中間體，可參與合成色氨酸IDO抑制劑[1]8569[2]，該產(chǎn)品通過抑制IDO活性，從而抑制艾滋病毒和阿爾茨海默病相關(guān)的癡呆和消瘦癥狀。同時，該化合物可作為合成高效糖皮質(zhì)激素激動劑的中間體[3]，其具有轉(zhuǎn)抑制療效選擇性，以往被作為治療包括哮喘和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的一系列疾病的抗炎藥物。

對于4-碘-3-吡啶胺以往的合成主要有以2-氨基-吡啶為主要原料，經(jīng)過鄰位鋰化、取代和水解的路線[1]8570和以甲基吡啶為原料，經(jīng)鋰化、碘代的合成路線[4]。前者的合成路線有4步，過程較為復(fù)雜，并且產(chǎn)率有待提高。后者在合成2，2-二甲基-N-（4-碘-3-吡啶基）丙酰胺（Ⅲ）時分為2步，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

本實驗將以往的4步合成路線簡化為3步完成，同時將第1步3-氨基吡啶與特戊酰氯的摩爾比適當(dāng)減少，在不減少收率的情況下節(jié)約了試劑，減少了實驗對環(huán)境的污染。在以正丁基鋰為原料通過鋰化后加碘合成得到產(chǎn)品（Ⅲ）時，我們發(fā)現(xiàn)適當(dāng)減少碘的添加量收率有所提高，同時簡化了合成路線[5]。最后1步將稀硫酸的質(zhì)量分數(shù)由24%替換為35%，在加快反應(yīng)速率的同時，發(fā)現(xiàn)回收產(chǎn)品時產(chǎn)物收率有所提高。每一步所得的產(chǎn)物均經(jīng)過核磁共振氫譜（1H NMR）和氣質(zhì)聯(lián)用（GC-MS）表征。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

試劑：3-氨基吡啶，AR，上海麥克林生化科技有限公司；N-乙基二異丙胺（DIPEA），AR，上海阿拉丁試劑有限公司；特戊酰氯，AR，上海麥克林生化科技有限公司；正丁基鋰，AR，上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司；稀硫酸，質(zhì)量分數(shù)35%，AR，上海麥克林生化科技有限公司；碳酸氫鈉，AR，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；碘，AR，上海阿拉丁試劑有限公司；四甲基乙二胺（TMEDA），AR，上海阿拉丁試劑有限公司；乙酸乙酯，AR，上海阿拉丁試劑有限公司；二氯甲烷（DCM），AR，上海阿拉丁試劑有限公司；四氫呋喃（THF），AR，上海麥克林生化科技有限公司；硫代硫酸鈉，AR，上海阿拉丁試劑有限公司；硅膠，AR，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；氯仿，AR，上海阿拉丁試劑有限公司。

儀器：Bruker Advance 400 MHz型核磁共振儀，布魯克（北京）科技有限公司；LC-2900型高效液相色譜柱，上海天普分析儀器有限公司；85-2型恒溫磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限公司；GC-MS 6800多功能氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀，江蘇天瑞儀器股份有限公司。

1.2 實驗步驟

4-碘-3-吡啶胺（Ⅳ）的合成路線見圖1。

1.2.12 ，2-二甲基-N-（3-吡啶基）丙酰胺（Ⅱ）的合成

圖1 4-碘-3-吡啶胺（Ⅳ）的合成路線

在溫度0℃下通過加料漏斗向含有3-氨基吡啶（Ⅰ）（25 g，266 mmol）和DIPEA（139 mL，797 mmol）的DCM溶液中小心地加入特戊酰氯（34.4 mL，279 mmol）。將反應(yīng)混合物在溫度0℃下攪拌30 min，然后真空濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯（600 mL），依次用水、量濃度0.5 mol/L碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機相。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，通過硅膠柱色譜法（梯度洗脫氯仿/甲醇體積比=96/4→92/8→88/12）純化，得到棕色固體（Ⅱ）（45 g，質(zhì)量分數(shù) 96%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：1.32（9H，s），7.31（1H，dd，J=5.5，3.4 Hz），7.53（1H，s），8.15～8.22（1H，m），8.29（1H，d，J=3.4 Hz），8.61（1H，d，J=1.6 Hz）；MS：m/z=177[M-H]；GC ＞98%（純度）。

1.2.22 ，2-二甲基-N-（4-碘-3-吡啶基）丙酰胺（Ⅲ）的合成

將正丁基鋰緩慢加至2，2-二甲基-N-（3-吡啶基）丙酰胺（5 g，28 mmol）在 THF（170 mL）和 TMEDA（7.1 g，70 mmol）混合物的冷（溫度為-75℃）懸浮液中。所得溶液在溫度為-75℃反應(yīng)15 min，然后在溫度為-10℃下攪拌2 min。直至緩慢出現(xiàn)白色沉淀，將混合物冷卻至溫度-75℃，在30 min內(nèi)向其中加入碘（5.3 g，42 mmol）的THF（56 mL）溶液。在溫度為-75 ℃下繼續(xù)攪拌2 h，檢測2，2-二甲基-N-（3-吡啶基）丙酰胺是否反應(yīng)完全。直至反應(yīng)完全，然后在溫度為0℃下水解。使用飽和硫代硫酸鈉溶液破壞過量的碘。傾析，用DCM萃取，Na2SO4干燥并除去溶劑，得到粗油。再用色譜法純化油狀物，得到褐色固體狀的產(chǎn)品（Ⅲ）（2.6 g，質(zhì)量分數(shù) 81%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.35（1H，s），7.97（1H，d，J=2.2 Hz），7.78（1H，d，J=1.5 Hz），7.66（1H，s），1.40（9H，s）；MS：m/z=305[MH]+；GC=82%。

1.2.3 4-碘-3-吡啶胺（Ⅳ）的合成

將2，2-二甲基-N-（4-碘-3-吡啶基）丙酰胺（20 g，66 mmol）和稀硫酸（質(zhì)量分數(shù)35%，511 mL）在加熱條件下回流12 h。然后將混合物冷卻，用固體碳酸氫鈉堿化至pH=8，并用DCM萃取。將合并的有機層用Na2SO4干燥并真空濃縮。用色譜法純化油狀物，得到褐色固體狀的（Ⅳ）（13.7 g，質(zhì)量分數(shù) 95%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.01（1H，s），7.60（2H，m），4.16（2H，s）；MS：m/z=220[M]+；GC ＞97%。

1.3 分析檢測

1.3.1 核磁共振氫譜（1H NMR）分析

以CDCl3為氘代溶液、TMS為內(nèi)標，將提純后的產(chǎn)物使用核磁共振儀在400 MHz下，使電磁脈沖激發(fā)氫原子核，原子核受激發(fā)產(chǎn)生的躍遷能量被檢測器捕捉，再經(jīng)傅里葉轉(zhuǎn)換，變成可視的譜圖，最后通過化學(xué)位移、耦合常數(shù)及積分曲線分析判斷是否為所要得到的物質(zhì)。

1.3.2 氣相色譜（GC）條件

色譜柱：SP2250 OV-17-MS柱（50 m×0.25 mm×0.2 μm）；載氣：氦氣；流速：1.0 mL/min；進樣口溫度：250℃；程序升溫：50℃保持1 min，以20℃/min升至200℃，保持1 min，以5℃/min升至250℃，保持5 min；溶劑延遲：3.5 min；分流比：1∶80；進樣量：0.2～0.3 μL。

1.3.3 質(zhì)譜（MS）條件

電離源EI；電子能量80 eV；接口溫度：260℃；離子源溫度：220℃；碰撞氣：氬氣。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物（Ⅱ）的合成工藝討論

已有報道特戊酰氯對氨基進行基團保護的工藝路線，但未深入討論特戊酰氯的添加量對產(chǎn)率的影響。本研究設(shè)計平行實驗討論3-氨基吡啶與特戊酰氯的摩爾比這一因素對2，2-二甲基-N-（3-吡啶基）丙酰胺產(chǎn)率的影響，結(jié)果見圖2。

圖2 不同3-氨基吡啶與特戊酰氯摩爾比對化合物（Ⅱ）產(chǎn)率的影響

由圖2可知，當(dāng)3-氨基吡啶與特戊酰氯的摩爾比增加時，化合物（Ⅱ）[2，2-二甲基 -N-（3-吡啶基）丙酰胺]的產(chǎn)率增加，但當(dāng)摩爾比增加到1.05時，化合物（Ⅱ）的產(chǎn)率增加趨勢變得平緩。因此，考慮到成本及合成工藝帶來對環(huán)境不必要的污染，將3-氨基吡啶與特戊酰氯的摩爾比控制在1.05為宜。

2.2 碘的加入量對化合物（Ⅲ）產(chǎn)率的影響

秉著綠色化學(xué)的實驗理念，改變本次合成工藝第2步中2，2-二甲基-N-（3-吡啶基）丙酰胺與碘的摩爾比為1∶1.0、1∶1.5和1∶2.0，討論碘的添加量對化合物（Ⅲ）[2，2-二甲基 -N-（4-碘 -3-吡啶基）丙酰胺]產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。

由表 1 可知，當(dāng) 2，2-二甲基 -N-（3-吡啶基）丙酰胺與碘的摩爾比為1∶1.5時，2，2-二甲基-N-（4-碘-3-吡啶基）丙酰胺的產(chǎn)率最高，相較于摩爾比1∶1.0，產(chǎn)率提高了14%；且相較于摩爾比1∶2.0節(jié)約了實驗成本。

表1 2，2-二甲基-N-（3-吡啶基）丙酰胺與碘的摩爾比對化合物（Ⅲ）產(chǎn)率的影響

2.3 化合物（Ⅳ）的合成工藝討論

第3步化合物（Ⅳ）（4-碘-3-吡啶胺）的合成工藝中，稀硫酸起到去掉保護基的作用。這里改變稀硫酸的質(zhì)量分數(shù)，討論其對反應(yīng)耗時及最終化合物（Ⅳ）產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表2。

由表2可知，稀硫酸的質(zhì)量分數(shù)由24%增加到35%時，化合物（Ⅳ）（4-碘-3-吡啶胺）的產(chǎn)率有所提升。同時，通過薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)進行程度發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)脑黾酉×蛩岬臐舛?，可以有效減少反應(yīng)所需要的時間，加快反應(yīng)速率。

表2 稀硫酸的質(zhì)量分數(shù)對反應(yīng)耗時及化合物（Ⅳ）產(chǎn)率的影響

3 結(jié)論

（1）在提高實驗產(chǎn)率方面，經(jīng)多次探索第2步碘的加入量，最終發(fā)現(xiàn)2，2-二甲基-N-（3-吡啶基）丙酰胺與碘的摩爾比為1∶1.5時，這樣不僅節(jié)約了實驗成本，而且中間產(chǎn)物2，2-二甲基-N-（4-碘-3-吡啶基）丙酰胺的產(chǎn)率提高到81%。

（2）為了減少實驗對環(huán)境的不必要污染，我們在第1步中將3-氨基吡啶與特戊酰氯的摩爾比控制在1.05，在節(jié)約了實驗成本的同時做到了綠色化學(xué)的實驗理念。

（3）在實驗的第3步中，將稀硫酸的質(zhì)量分數(shù)由24%升高至35%，加快了反應(yīng)速率，縮短了合成時間，并且提高最終產(chǎn)物4-碘-3-吡啶胺產(chǎn)率。