劉蕾，顧偉忠，趙曼麗，湯宏峰

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院 病理科/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，浙江 杭州 310003）

肝臟未分化胚胎性肉瘤（undifferentiated embryonal sarcoma of the liver，UESL）由Stocker和Ishak在1978年首次報(bào)道[1]，這是一種肝臟惡性實(shí)體腫瘤，發(fā)生率低于肝母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌，但預(yù)后較差[2]。UESL多見于5～10歲的兒童，發(fā)病沒有種族或性別差異，男女比例相當(dāng)。UESL亦會(huì)發(fā)生在成年人中，但比較罕見，以女性居多[3-4]，患者中年齡最大的一例是由Ellis和Cotton報(bào)道的86歲女性[5]。

1 UESL的臨床癥狀

UESL臨床主要表現(xiàn)為右上腹不適，伴或不伴腹部疼痛，胃腸道癥狀及腹部包塊，因腫瘤通常會(huì)有出血及壞死，所以常伴發(fā)熱[6]，并可伴有體重降低、厭食、嘔吐、腹瀉、昏睡、便秘、呼吸困難等，一般無黃疸，血清甲胎蛋白（AFP）指標(biāo)正常[7]。腫瘤早期僅限于肝內(nèi)生長(zhǎng)，一般呈結(jié)節(jié)狀及巨塊狀，少數(shù)呈外生性生長(zhǎng)。腫瘤晚期可穿破假包膜，向周圍組織浸潤(rùn)、種植和轉(zhuǎn)移。向周圍可直接侵及橫膈膜、胸膜、肋骨、腹壁、胃腸及腸系膜，沿靜脈可累及下腔靜脈、右心房及右心室，甚至可栓塞至肺部，或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至胰腺、腎及腎上腺等[8]。如果腫瘤生長(zhǎng)過快則會(huì)導(dǎo)致自發(fā)性腫瘤處空洞[9]。

至今尚無UESL的特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)?；颊叩母闻K檢查和腫瘤標(biāo)志物通常正常，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，血沉速度增快，白細(xì)胞增多或減少都可能發(fā)生[1，6]。很少有病例報(bào)道血清甲胎蛋白升高[10]，部分病例可伴有血清CA125的升高[11]。

超聲檢查主要為混合回聲為主的肝內(nèi)囊實(shí)性腫塊，因黏液樣基質(zhì)中有很多小界面形成反射而表現(xiàn)為有回聲區(qū)，UESL因此經(jīng)常被誤診為肝臟的良性病變，故而延誤治療。CT檢查主要顯示為巨大單囊或多囊的低密度腫塊，大多邊界清晰、無鈣化（圖1）[12]，由于UESL腫塊內(nèi)黏液樣基質(zhì)富含親水酸性黏多糖，可不斷吸收水分，故CT檢查常提示有液性密度[12]。因此CT與超聲檢查表現(xiàn)不一致可作為本疾病的診斷特點(diǎn)之一[13]。MRI可以檢測(cè)血管侵犯、膽道阻塞情況，T1加權(quán)多呈低信號(hào)或等信號(hào)，內(nèi)可見高信號(hào)灶，為瘤內(nèi)出血表現(xiàn)；T2加權(quán)多呈混雜高信號(hào)；DSA可以觀察到無血管、少量血管和多量血管等形態(tài)，可用來輔助指導(dǎo)手術(shù)[13]。

圖1 UESL的CT成像[12]

2 UESL的病理學(xué)及免疫組織化學(xué)

UESL是發(fā)生于肝原始間葉（中胚層）組織的單一的、邊界清楚的病變，被壓縮的肝實(shí)質(zhì)形成纖維性假包膜。腫瘤可以同時(shí)出現(xiàn)在單葉或雙葉，但大多數(shù)病變位于肝右葉。腫瘤常大于10 cm，由實(shí)性和囊性成分組成。切面呈白色或灰白色實(shí)性腫瘤，魚肉樣改變，實(shí)性與囊性交替，有肉眼可見的深褐色出血區(qū)域和黃色壞死區(qū)域[1，14]。鏡下，假包膜將病變與周圍的肝實(shí)質(zhì)分離。在假包膜內(nèi)和病變邊緣可見大量的肝細(xì)胞束。UESL的實(shí)質(zhì)成分顯示為肉瘤樣，背景為黏液樣。腫瘤黏液基質(zhì)中散布未分化的不規(guī)則梭形或星形細(xì)胞，核仁不明顯，細(xì)胞邊界不清，呈團(tuán)片狀或束狀密集排列，散在多形瘤巨細(xì)胞，其中部分細(xì)胞間變，異型性明顯，間質(zhì)見較多淋巴漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，局灶見泡沫樣組織細(xì)胞聚集和含鐵血黃素沉著（圖2）[14-15]。病理特征為可見嗜酸性小體，PAS染色陽(yáng)性[2，14]。

圖2 肝臟未分化胚胎性肉瘤：蘇木精-伊紅染色顯示具有代表性的未分化肉瘤巨細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞中可見粉紅色橢圓形均質(zhì)狀的嗜酸性小體[14-15]。

大多數(shù)UESL的超微結(jié)構(gòu)研究顯示腫瘤細(xì)胞向成纖維細(xì)胞或纖維組織細(xì)胞分化。電鏡下表現(xiàn)為粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池?cái)U(kuò)張及電子致密體突出，這些電子致密體與組織學(xué)上所見的嗜酸性小體一致[16-17]。一些研究表明UESL亦有向脂肪母細(xì)胞和肌原性分化的情況，電鏡檢查顯示細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有脂質(zhì)空泡，組織學(xué)表現(xiàn)類似成脂細(xì)胞；肌原性分化以肌束為特征，見于少數(shù)老年患者[4，18]。

許多研究表明UESL沒有特定的免疫表型，組織細(xì)胞、肌肉和上皮標(biāo)志物的表達(dá)提示這種病變的起源可能是原始干細(xì)胞[19]。通常UESL腫瘤細(xì)胞的vimentin、CD68、bcl-2、α1-抗胰蛋白酶、CD10呈陽(yáng)性；S-100、CD34、SMA、Desmin、AFP、Actin在大多數(shù)病例中呈陰性[6，14，19]。單個(gè)標(biāo)志物通常對(duì)區(qū)分UESL和其他肝腫瘤沒有幫助，故通常采用多重免疫組織化學(xué)染色來幫助診斷，且陰性標(biāo)記對(duì)排除鑒別診斷有重要價(jià)值。

3 UESL的發(fā)病機(jī)制

免疫組化和電鏡等檢查顯示，UESL腫瘤細(xì)胞具有未分化細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞、平滑肌和橫紋肌細(xì)胞等多種細(xì)胞復(fù)合的特點(diǎn)，故支持UESL來源于間葉細(xì)胞[20]。一些學(xué)者提出UESL是一種惡性的間葉錯(cuò)構(gòu)瘤（MH）[1，21-22]，Lauwers等[22]曾報(bào)道過因19號(hào)染色體的變異有MH發(fā)展為UESL的案例，涉及19號(hào)染色體的長(zhǎng)臂易位（19q13.4）在之前報(bào)道的2例MH中也曾出現(xiàn)過[23-24]，表明這些疾病相關(guān)聯(lián)。另有學(xué)者通過對(duì)13例UESL和2例肝橫紋肌肉瘤超微結(jié)構(gòu)和免疫組化進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩者在形態(tài)學(xué)和免疫組化指標(biāo)上有部分重疊，推測(cè)UESL可能來自肝臟原始多功能干細(xì)胞[21]。Lepreux等[25]通過直接測(cè)序法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)p53基因的突變可能與UESL的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)。韓國(guó)國(guó)立首爾大學(xué)盆唐醫(yī)院對(duì)一例UESL患者的腫瘤組織進(jìn)行全外顯子測(cè)序（WES）后，發(fā)現(xiàn)9個(gè)明顯突變位點(diǎn)，分別為TREH、CPB2、WDR25、EXOC3L4、TDRD9、AQR、CMTM1、EIF4A1以及DNAH17；而該患者血液WES僅發(fā)現(xiàn)DNAH17突變[26]。在這9個(gè)突變中，有3個(gè)突變（EXOC3L4，TDRD9，DNAH17）為有害突變，EXOC3L4和TDRD9在腫瘤組織中為等位基因純合子突變。EXOC3L4已知為影響谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶活性的顯著相關(guān)等位基因，提示它可能參與某些肝癌的致病過程。在氨基酸殘基的多重序列比對(duì)中，這3種變異在人類及其他物種中都具有較高的保守性（尤其DNAH17），提示這些基因可能是某些蛋白質(zhì)的重要位點(diǎn)。在這3個(gè)有害突變的基因中，TDRD9和DNAH17基因與UESL的相關(guān)性為首次報(bào)道，值得深入研究[26]。

4 UESL的鑒別診斷

患者的年齡往往有助于縮小鑒別診斷，UESL的主要鑒別診斷為肝母細(xì)胞瘤、MH和肝胚胎性橫紋肌肉瘤。

（1）肝母細(xì)胞瘤：是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤。5歲以下兒童多見，尤其好發(fā)于2歲以下嬰兒，血AFP升高。鏡下顯示腫瘤細(xì)胞上皮分化的特點(diǎn)，即胚胎和胎兒肝細(xì)胞的特點(diǎn)。

（2）間葉錯(cuò)構(gòu)瘤：是僅次于小兒血管瘤的第二常見的良性肝臟腫瘤。2歲以下兒童多見，以男性為主。組織學(xué)上主要由膽管細(xì)胞、肝細(xì)胞、簇狀小管、豐富的黏液基質(zhì)以及散在的星狀細(xì)胞構(gòu)成，但間葉性錯(cuò)構(gòu)瘤沒有細(xì)胞異型及核分裂，亦沒有異型的瘤巨細(xì)胞。

（3）肝胚胎性橫紋肌肉瘤：5歲以下兒童多見，好發(fā)部位為膽總管，向肝內(nèi)擴(kuò)展，臨床表現(xiàn)為阻塞性黃疸。腫瘤主要由不同階段的橫紋肌母細(xì)胞及原始間葉細(xì)胞構(gòu)成，大體可見腫瘤呈葡萄狀；光鏡、免疫組化和電鏡顯示橫紋肌肉瘤的特點(diǎn)。

5 UESL的治療及預(yù)后

在過去UESL的預(yù)后一直很差，1990年，Leuschner等[27]報(bào)道了UESL患者的存活率只有37%，當(dāng)時(shí)UESL的治療主要依靠手術(shù)切除。有研究報(bào)道，多中心型UESL術(shù)后無瘤生存時(shí)間長(zhǎng)于單中心型UESL[28]。隨著放療和化療在內(nèi)的多模式治療，患者的預(yù)后逐漸改善，Bisogno等[29]報(bào)道12例兒童肝未分化胚胎性肉瘤患者經(jīng)手術(shù)切除聯(lián)合全身化療后，生存期可達(dá)2.4～20.0年。May等[30]報(bào)道了UESL患者接受長(zhǎng)春新堿、放線菌素-D和環(huán)磷酰胺方案后治療成功的病例。Cao等[12]報(bào)道了9例患者的治療情況，其中一例患者采取經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞的治療方法（TACE：碘油、表阿霉素、羥基喜樹堿），直到19個(gè)月后肝內(nèi)復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移至肺及縱膈，34個(gè)月后死亡；另有一例患者在術(shù)前應(yīng)用4次化療及2次介入后效果并不顯著。肝移植治療UESL一般認(rèn)為適合于無肝外轉(zhuǎn)移，肝內(nèi)多發(fā)性病灶，且通過化療后仍無法手術(shù)切除的患者[31]。

6 小結(jié)和展望

UESL從被發(fā)現(xiàn)至今已有42年，通常腫瘤被發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)生長(zhǎng)巨大或已轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)今治療方法依然以手術(shù)為主，其他手段為輔。如何有效地對(duì)早期UESL患者進(jìn)行甄別篩選決定著患者的未來生存期。今后應(yīng)繼續(xù)探索UESL致病機(jī)制，為臨床醫(yī)師提供有價(jià)值的分子病理學(xué)的參考依據(jù)。