趙麗賢， 朱 慧， 閻文靜， 孟心怡， 趙仁亮

最新中國腦卒中流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，腦卒中是我國成年人致死、致殘的首位病因[1]。缺血性卒中是腦卒中的常見類型，占我國腦卒中的69.6%～70.8%[2]。TOAST分型目前仍是國內(nèi)外缺血性卒中最常用的病因分型[3]。研究顯示，大動(dòng)脈粥樣硬化型(large artery atherosclerosis，LAA)腦梗死的發(fā)病率自2011年開始下降，從31.1%降至2015年的24.1%，而小血管病變型(small vessel disease，SVD)腦梗死發(fā)病率則逐年上升，從2007年的15.5%升至2015年的39.6%[4]。研究顯示，顱內(nèi)、外動(dòng)脈狹窄的患者常與腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)并存，且狹窄的嚴(yán)重程度與CSVD總分的增加獨(dú)立相關(guān)[5,6]。CSVD是病變累及腦內(nèi)小血管，如小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈、小靜脈而導(dǎo)致的一系列病理、影像及臨床綜合征，其主要影像學(xué)為腦白質(zhì)高信號(white matter hypertensity，WMH)、腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)、腔隙(lacune)及擴(kuò)大的血管周圍間隙(enlarged perivascular space，EPVS)[7]。研究表明，CSVD的病理過程是廣泛的腦內(nèi)小血管病變，為了評估和反映腦內(nèi)小血管病變對大腦的整體損傷程度，2014年Staals[8]提出了CSVD總體負(fù)擔(dān)(the total burden of CSVD)的概念，表示CSVD是一種累積效應(yīng)，較單一的影像學(xué)表現(xiàn)具有更高的臨床預(yù)測價(jià)值。腦卒中的高致死、致殘率，給社會(huì)及家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)，因此，早期全面評估腦梗死患者的神經(jīng)功能預(yù)后具有重要意義。既往研究大多局限于單一的CSVD影像學(xué)表現(xiàn)對缺血性卒中患者神經(jīng)功能預(yù)后的影響[9,10]，關(guān)于CSVD總體負(fù)擔(dān)對LAA型腦梗死患者的神經(jīng)功能預(yù)后的研究迄今鮮見報(bào)道。本研究旨在探討CSVD總體負(fù)擔(dān)與LAA型腦梗死患者的長期預(yù)后的關(guān)系，為預(yù)測腦梗死患者的臨床轉(zhuǎn)歸提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象 納入2016年6月-2018年1月在我院住院治療的LAA型腦梗死的患者148例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，由MRI證實(shí)；(2)首次發(fā)病，發(fā)病72 h入院；(3)根據(jù)TOAST分型，確定為LAA型腦梗死，MRA及CTA證實(shí)存在與神經(jīng)功能缺損相對應(yīng)的顱內(nèi)或顱外大動(dòng)脈狹窄(>50%)或閉塞，血管病變?yōu)閯?dòng)脈粥樣硬化[3]；(4)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死；(5)意識(shí)清晰，智能正常，能配合完成各項(xiàng)量表評分及影像學(xué)檢查；(6)臨床資料完整；(7)患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)曾有短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、硬膜下血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等病史；(2)其他病因分型的腦梗死；(3)合并結(jié)核、梅毒等可明確導(dǎo)致血管損害的病史；(4)接受靜脈溶栓或血管內(nèi)治療的患者；(5)伴有其他重要臟器功能障礙；(6)年齡<45歲。

1.2 資料收集 入院當(dāng)天收集患者的人口學(xué)資料，如性別、年齡等；血管危險(xiǎn)因素：如吸煙史、飲酒史；既往史：如高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病等；實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)：如空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇；入院當(dāng)天行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評分[12]；完善頭部MRI檢查、頭部MRA檢查、頭頸部CTA檢查及CSVD總體負(fù)擔(dān)評分。吸煙史定義為連續(xù)3個(gè)月及以上，每日至少1支。飲酒史定義為連續(xù)5 y以上(乙醇量：男性≥40 g/d、女性≥20 g/d ，或者14 d內(nèi)有大量飲酒史(乙醇量≥80 g/d)。高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：滿足以下任意一條：(1)未服用降壓藥情況下，3次非同日測量，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；(2)既往診斷高血壓，正在服用降壓藥物的患者[13]。糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：滿足以下任意一條：(1)典型的糖尿病癥狀(多飲、多尿、多食、體重下降)加上隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；(2)空腹血糖≥7.0 mmol/L；(3)葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L(無糖尿病癥狀者，需改日重復(fù)檢查)；(4)既往診斷糖尿病，正在治療的患者[14]。高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：滿足以下任意一條：(1)總膽固醇>5.18 mmol/L；(2)甘油三酯>1.7 mmol/L：(3)低密度脂蛋白膽固醇>3.37 mmol/L；(4)入院前已明確診斷為高脂血癥且正在服用降脂藥[15]。

1.3 腦結(jié)構(gòu)與腦血管影像學(xué)評估 全部入組患者均完善3.0 T的頭部MRI、MRA檢查及頭頸部CTA檢查。頭部MRI成像序列包括：T1和T2加權(quán)自旋回波軸向圖像(T1WI和T2WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)、彌散加權(quán)成像(DWI)以及磁敏感加權(quán)成像(SWI)。T1WI：時(shí)間重復(fù)(TR)/時(shí)間回波(TE)=1750/24 ms，T2WI：TR/TE=3280/110 ms，F(xiàn)LAIR：TR/TE=9000/150 ms，DWI：TR/TE=5300/81.4 ms，b=(0,1000)。層間距1.5 mm，層厚5 mm，視野(FOV)=240 mm×240 mm。收集T1WI和T2WI冠狀位及橫軸位，T2-FLAIR、DWI和SWI的橫軸位。頭部MRA檢查運(yùn)用三維時(shí)間飛躍法(3D-TOF)技術(shù)，采用水平位及斜位的掃描方法，掃描后經(jīng)最大強(qiáng)度投影法(MIP)重建獲得MRA圖像。其中層厚6 mm，間距1.2 mm，矩陣465×512。成像范圍包括椎動(dòng)脈V4段及以遠(yuǎn)、基底動(dòng)脈和全部顱內(nèi)大血管的主要分支。頭頸部CTA應(yīng)用64排螺旋CT聯(lián)合三維血管造影完成，掃描參數(shù)：管電壓120 kv，管電流200 mA，層厚0.625 mm，螺距0.984∶1，矩陣256×256，掃描時(shí)間6～7 s，掃描范圍：自主動(dòng)脈弓至腦頂部。包括頸內(nèi)動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈和全部顱內(nèi)大血管的主要分支。向患者靜脈注射對比劑，于軸位、冠狀位及矢狀位進(jìn)行攝片，獲取CTA圖像后，應(yīng)用螺旋CT行三維立體重建。顱內(nèi)血管病變：狹窄率(%)=(1-狹窄最重處血管直徑/狹窄近端正常血管直徑)×100%；顱外血管病變：狹窄率(%)=(1-狹窄最重處血管直徑/狹窄遠(yuǎn)端正常血管直徑)×100%。納入頭部MRI顯示梗死直徑>1.5 cm和頭部MRI上腦梗死部位相對應(yīng)的顱內(nèi)或顱外大動(dòng)脈狹窄(>50%)或者閉塞的患者。CSVD總體負(fù)擔(dān)評分參照Staals[8]建立的量表進(jìn)行(見表1)，總分0～4分，分?jǐn)?shù)越高，表示CSVD對大腦損傷越大。WMH按部位分為深部白質(zhì)高信號(deep white matter hypertensity,DWMH)和腦室周圍白質(zhì)高信號(periventricular white matter hypertensity,PVWMH)。CSVD的評分由經(jīng)驗(yàn)豐富的2名放射科醫(yī)生和2名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生共同評定完成。

表1 CSVD總體評分

1.4 神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度及預(yù)后的判定方法 NIHSS評分因具有良好的信度和效度在臨床工作中被廣泛應(yīng)用，是評估急性卒中患者神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度的評價(jià)工具。改良的Rankin量表(modified Rankin Sale，mRS)[19]在臨床中具有較好的可靠性和真實(shí)性，可作為功能預(yù)后的判定指標(biāo)。在發(fā)病后90 d、1 y行mRS評分，預(yù)后良好為0～2分，預(yù)后不良為>2分。

2 結(jié) 果

2.1 預(yù)后良好與預(yù)后不良兩組患者的基線資料分析 研究期間入組LAA型腦梗死患者148例，男性91例，女性57例。隨訪90 d時(shí)，預(yù)后良好72例，預(yù)后不良76例，兩組單因素分析結(jié)果顯示，預(yù)后不良與高血壓、空腹血糖、入院時(shí)NIHSS評分、WMH、EPVS及CSVD總體負(fù)擔(dān)相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。隨訪1 y時(shí)，預(yù)后良好88例，預(yù)后不良60例，兩組單因素分析結(jié)果顯示，預(yù)后不良與高血壓、糖尿病、入院時(shí)NIHSS評分、WMH、CMBs、EPVS及CSVD總體負(fù)擔(dān)相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)(見表2)。

2.2 預(yù)后良好與預(yù)后不良兩組多因素Logistic回歸分析 將表2中P<0.1的變量作為自變量，預(yù)后不良為應(yīng)變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。卒中后90 d隨訪分析顯示，CSVD總體負(fù)擔(dān)評分和入院時(shí)NIHSS評分是LAA型腦梗死患者神經(jīng)功能預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；卒中后1 y隨訪分析顯示，入院時(shí)NIHSS評分、EPVS及CSVD總體負(fù)擔(dān)評分是LAA型腦梗死患者神經(jīng)功能預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表3)。

2.3 CSVD 0～1組與CSVD 2～4組兩組患者的基線資料分析 入組患者中，CSVD 0分18例(12.16%);CSVD 1分45例(30.41%);CSVD 2分38例(25.67%);CSVD 3分33例(22.30%);CSVD 4分14例(9.46%)?；€時(shí)，根據(jù)CSVD評分分組，CSVD 0～1組63例(42.57%)；CSVD 2～4組85例(57.43%)。單變量因素分析，CSVD 2～4組的年齡、高血壓比例、入院時(shí)NIHSS評分及發(fā)病后90 d、1 y mRS評分高于CSVD 0～1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表4)。

表2 預(yù)后良好與預(yù)后不良兩組患者的基線資料比較

NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；CSVD：腦小血管??；n：例數(shù)；M：中位數(shù)；IQR：四分位間距,隨訪90 d，與預(yù)后良好組比較*P<0.05,#P<0.001；隨訪1 y，與預(yù)后良好組比較☆P<0.05,▲P<0.001

表3 腦梗死患者卒中后90 d、1 y的臨床轉(zhuǎn)歸的Logistic回歸分析

表4 CSVD 0～1組與CSVD 2～4組兩組患者的基線資料比較

LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；mRS:改良的Rankin量表

3 討 論

腦卒中是一種嚴(yán)重威脅全球人類健康的疾病。2018年新英格蘭雜志最新報(bào)告，全球≥25歲人群卒中終生風(fēng)險(xiǎn)為24.9%，不同區(qū)域和國家存在差異，中國人群風(fēng)險(xiǎn)最高為39.3%[20]。根據(jù)TOAST分型，LAA型是缺血性卒中常見的病因分型，TOAST分型包括：大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小血管閉塞型、其他病因型和不明原因型[3]。研究表明，LAA型腦梗死早期更易出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，且預(yù)后不良[21]。本研究納入LAA型腦梗死患者，探討CSVD總體負(fù)擔(dān)與LAA型腦梗死患者的神經(jīng)功能預(yù)后的相關(guān)性。

腦梗死患者預(yù)后不良與多種因素相關(guān)，如年齡、急性期血壓、高血壓、糖尿病、冠心病、既往卒中史、入院NIHSS評分、良好的側(cè)支循環(huán)、腦白質(zhì)高信號、腦微出血及擴(kuò)大的血管周圍間隙等[9,10,22～25]。本研究顯示，卒中后90 d預(yù)后不良與高血壓、空腹血糖、入院時(shí)NIHSS評分、WMH及EPVS相關(guān)；卒中后1 y，預(yù)后不良與高血壓、糖尿病、入院時(shí)NIHSS評分、WMH、CMBs及EPVS相關(guān)，與既往研究結(jié)果一致。系統(tǒng)回顧研究顯示，約75%的急性卒中患者合并高血壓，急性期血壓升高可能與既往高血壓病史、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活(如交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素軸、糖皮質(zhì)激素系統(tǒng))、心輸出量的增加等密切相關(guān)，血壓升高加重腦水腫及出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，繼而影響卒中患者的預(yù)后[26]。急性缺血性卒中患者血壓升高與預(yù)后不良相關(guān)，適當(dāng)控制血壓可改善預(yù)后。研究顯示，2型糖尿病患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2.27倍，2型糖尿病是卒中預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]。卒中患者可能合并急性期空腹血糖升高，可能是既往糖尿病史而血糖控制不佳或急性應(yīng)激事件所致。血糖升高，促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)，引起內(nèi)皮功能障礙，還可加速血小板聚集，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而導(dǎo)致預(yù)后不良[28]。

研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中患者常同時(shí)合并不同程度的CSVD影像學(xué)表現(xiàn)，卒中預(yù)后不良與CSVD密切相關(guān)。本研究顯示，卒中后90 d預(yù)后不良與WMH、EPVS及CSVD總體負(fù)擔(dān)相關(guān)；卒中后1 y預(yù)后不良與WMH、CMBs、EPVS及CSVD總體負(fù)擔(dān)相關(guān)。WMH特征性表現(xiàn)為頭部MRI上T2、T2-FLAIR上為高信號的病變。研究發(fā)現(xiàn)[10,21]，急性缺血性卒中患者基線WMH嚴(yán)重程度與卒中后3個(gè)月神經(jīng)功能預(yù)后不良相關(guān)。葛成東等[29]研究發(fā)現(xiàn)，PVWMH與缺血性腦卒中6個(gè)月后mRS評分相關(guān)。WMH存在可增加急性梗死的體積，原因可能為遺傳因素、機(jī)體高凝性、血小板活化和炎癥反應(yīng)等。CMBs是腦內(nèi)微小血管破裂導(dǎo)致的含鐵血紅素沉積，在SWI序列上表現(xiàn)為邊界清楚的圓形或卵圓形的直徑2～10 mm的均質(zhì)性的低信號。目前，高血壓和腦淀粉樣血管病被公認(rèn)為是導(dǎo)致CMBs的兩個(gè)主要危險(xiǎn)因素。Meta分析顯示，CMBs的存在會(huì)增加卒中后溶栓患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)[9]。EPVS是早期CSVD的重要影像學(xué)表現(xiàn)，與腦小血管病變的嚴(yán)重程度相關(guān)，在MRI所有序列上顯示為直徑小于3 mm圓形、卵圓形或線性的腦脊液樣信號。EPVS的病因目前尚未闡明，基底節(jié)區(qū)EPVS周圍出現(xiàn)腦組織的破壞，且伴有一定程度的膠質(zhì)增生；且EPVS同時(shí)多合并腔隙或腦白質(zhì)病變，這些可能參與或?qū)е履X卒中患者神經(jīng)功能的損傷。對急性缺血性卒中患者行1 y的門診隨訪，發(fā)現(xiàn)基線EPVS是預(yù)后不良、生活質(zhì)量差的獨(dú)立預(yù)測因子[25]。本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果一致。以上研究均是探討單一CSVD影像學(xué)表現(xiàn)與卒中預(yù)后不良或卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，關(guān)于CSVD總體負(fù)擔(dān)與兩者關(guān)系少有研究。由于CSVD總體負(fù)擔(dān)較單一CSVD的影像學(xué)表現(xiàn)更能反映腦小血管病變對大腦損傷的嚴(yán)重程度，遂逐漸引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。

近年來，有作者探討了CSVD總體負(fù)擔(dān)與缺血性卒中預(yù)后的關(guān)系。Huo等[23]研究發(fā)現(xiàn)，CSVD總體負(fù)擔(dān)與急性缺血性卒中90 d預(yù)后不良有關(guān)；腔隙、WMH、EPVS及CSVD總體評分與缺血性卒中預(yù)后良好呈負(fù)相關(guān)，但此研究未探討CSVD總體評分對不同病因分型的卒中患者是否具有同樣預(yù)測價(jià)值，且CSVD總體評分未納入CMBs影像學(xué)表現(xiàn)，可能低估了CSVD總體負(fù)擔(dān)對卒中后神經(jīng)功能預(yù)后的影響。Liu等[30]研究發(fā)現(xiàn)，CSVD總體負(fù)擔(dān)是接受靜脈rt-PA治療的缺血性卒中患者90 d預(yù)后不良的可靠預(yù)測指標(biāo)。本文首次探討CSVD總體負(fù)擔(dān)與LAA型腦梗死患者長期預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CSVD總體負(fù)擔(dān)是LAA型腦梗死患者長期預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究還顯示，CSVD 2～4組的年齡、高血壓的比例明顯高于CSVD 0～1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與既往研究結(jié)果一致。NIHSS為常用的判斷腦卒中患者發(fā)病后神經(jīng)功能受損嚴(yán)重程度的工具，可靠性較好。本研究發(fā)現(xiàn)，CSVD 2～4組與CSVD 0～1組相比，NIHSS評分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示CSVD嚴(yán)重程度可能會(huì)影響卒中的嚴(yán)重程度，本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示，CSVD總體負(fù)擔(dān)是腦梗死患者90 d及1 y后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

CSVD總體負(fù)擔(dān)如何影響患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，機(jī)制尚不清楚。CSVD常見的危險(xiǎn)因素有年齡、吸煙史、高血壓、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停等[31]。CSVD總體負(fù)擔(dān)與年齡、高血壓、糖尿病及既往卒中史相關(guān)[23]。推測可能原因?yàn)椋荷鲜鑫ｋU(xiǎn)因素導(dǎo)致長期小血管慢性損傷，使得腦內(nèi)神經(jīng)儲(chǔ)備功能下降。較高的CSVD負(fù)荷伴發(fā)急性腦血管病，破壞腦白質(zhì)組織的顯微結(jié)構(gòu)，破壞腦的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，降低腦組織的可塑性和代償機(jī)制，繼而阻礙了卒中患者的神經(jīng)功能的恢復(fù)[32]。更重要的是，CSVD可能通過破壞對學(xué)習(xí)和神經(jīng)康復(fù)很重要的運(yùn)動(dòng)/認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)來影響神經(jīng)功能的康復(fù)[23]。

綜上所述，本研究闡明了CSVD總體負(fù)擔(dān)與LAA型腦梗死患者神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度和臨床結(jié)果的關(guān)系，CSVD總體負(fù)擔(dān)有望作為判斷腦梗死患者神經(jīng)功能預(yù)后的潛在影像學(xué)標(biāo)志，對臨床醫(yī)師早期評估卒中患者的轉(zhuǎn)歸及總體預(yù)后有重要的臨床意義。