羅力洋 何 松重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科(400010)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是消化系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤。CRC的全球發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中分居第3位和第2位[1]。近年來(lái)，我國(guó)的CRC發(fā)病率和死亡率持續(xù)升高，其防治問(wèn)題備受關(guān)注[2]。結(jié)直腸腺瘤(colorectal adenoma, CRA)是CRC最主要的癌前病變，泛指結(jié)直腸黏膜表面向腸腔突出的隆起性病變。CRA的早期切除可降低CRC和進(jìn)展期腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，有效防治CRA是降低CRC發(fā)病率和死亡率的重要方法[3-4]。

CRA的發(fā)生與多種因素相關(guān)，如飲食、煙酒攝入、體質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)以及家族史等[5-6]。目前CRA的防治從早發(fā)現(xiàn)、早治療的策略逐漸轉(zhuǎn)向新的預(yù)防策略，如化學(xué)預(yù)防，即通過(guò)藥物干預(yù)早期預(yù)防CRA的發(fā)生，進(jìn)而控制CRC的發(fā)生。近年來(lái)，CRA切除術(shù)后的二級(jí)預(yù)防成為研究熱點(diǎn)。本文就CRA切除后的二級(jí)預(yù)防研究進(jìn)展作一綜述。

一、選擇性環(huán)氧合酶(cyclooxygenase, COX)-2抑制劑

COX存在COX-1和COX-2兩種亞型。研究[7]表明，COX-2和5-脂氧合酶(lipoxygenase, LOX)均靶向一種共同靶標(biāo)PTEN，進(jìn)而影響PI3K/AKT通路激活，COX-2和5-LOX抑制劑可通過(guò)調(diào)節(jié)PTEN/PI3K/AKT通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制體外腫瘤細(xì)胞侵襲、增殖和體內(nèi)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，提示COX-2和5-LOX抑制劑具有預(yù)防CRC和CRA的潛力。

早在2000年，Steinbach等[8]發(fā)表的研究就發(fā)現(xiàn)，患有家族性腺瘤性息肉病的患者經(jīng)6個(gè)月400 mg每日2次COX-2抑制劑塞來(lái)昔布治療后，結(jié)直腸息肉數(shù)量顯著減少。一項(xiàng)于1999—2002年進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，對(duì)于CRA切除術(shù)后患者，給予塞來(lái)昔布可有效預(yù)防CRA復(fù)發(fā)[9]。

Thompson等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)塞來(lái)昔布(400 mg每日1次)與安慰劑預(yù)防CRA切除術(shù)后患者復(fù)發(fā)的效果進(jìn)行比較，兩組均納入356例患者，分別經(jīng)中位期13.6個(gè)月和14.2個(gè)月的干預(yù)后，腺瘤檢出率分別為47.5%和49.7%(RR=1.04， 95% CI： 0.90～1.21，P=0.58)。對(duì)停止干預(yù)后12個(gè)月內(nèi)接受結(jié)腸鏡檢查者的分析顯示，塞來(lái)昔布組的整體腺瘤復(fù)發(fā)率和進(jìn)展期腺瘤(≥10 mm、具有絨毛狀組織結(jié)構(gòu)、或重度異型增生)復(fù)發(fā)率均顯著降低(RR=0.69， 95% CI: 0.48～0.98，P=0.04； RR=0.23, 95% CI: 0.07～0.80,P=0.02)。此外，有進(jìn)展期腺瘤病史患者的腺瘤復(fù)發(fā)率較無(wú)進(jìn)展期腺瘤病史患者降低更為顯著(P<0.05)。但當(dāng)分析條件擴(kuò)展至包括干預(yù)停止至結(jié)腸鏡隨訪間隔2年內(nèi)的患者時(shí)，卻未再觀察到塞來(lái)昔布降低CRA復(fù)發(fā)率的效果。該研究表明，短時(shí)間應(yīng)用塞來(lái)昔布可有效預(yù)防CRA復(fù)發(fā)，但該效應(yīng)在停藥后持續(xù)時(shí)間短暫。此外，塞來(lái)昔布可增加有心血管危險(xiǎn)因素患者的高血壓風(fēng)險(xiǎn)(HR=2.19, 95% CI： 1.07～4.50,P=0.03)。另有研究[11]表明，低劑量阿司匹林與塞來(lái)昔布聯(lián)合使用可能會(huì)增加患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。由于其心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，塞來(lái)昔布對(duì)一般人群而言是不安全的化學(xué)預(yù)防藥物。對(duì)于心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較低的高風(fēng)險(xiǎn)腺瘤患者，在血壓監(jiān)測(cè)的情況下每日1次使用塞來(lái)昔布400 mg可有效減少CRA發(fā)生[10]。2019年發(fā)表的一項(xiàng)基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析評(píng)價(jià)了不同劑量塞來(lái)昔布(400 mg每日1次、200 mg每日2次、400 mg每日2次)與安慰劑對(duì)CRA復(fù)發(fā)率的影響。Meta分析共納入6 579例患者，對(duì)各種安全性結(jié)果，尤其是心血管事件進(jìn)行評(píng)估并作風(fēng)險(xiǎn)與獲益綜合分析，結(jié)果顯示對(duì)于心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較低的高風(fēng)險(xiǎn)腺瘤患者，塞來(lái)昔布400 mg每日1次可能是一種可行的二級(jí)預(yù)防方案[12]。綜上，COX-2抑制劑由于其潛在的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并進(jìn)一步明確其長(zhǎng)期使用以及與其他化學(xué)預(yù)防藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效和安全性、針對(duì)不同人群的劑量以及最有可能獲益的人群。

二、阿司匹林

越來(lái)越多的研究[13-15]表明，阿司匹林可能對(duì)CRC具有化學(xué)預(yù)防作用，且可降低CRC死亡率。CRA作為CRC的主要癌前病變，阿司匹林對(duì)CRA可能亦具有一定的化學(xué)預(yù)防作用。有研究者指出，阿司匹林化學(xué)預(yù)防作用的發(fā)揮并非通過(guò)單一機(jī)制，而是多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制的綜合效應(yīng)，阿司匹林可能通過(guò)不可逆地抑制COX-1和COX-2表達(dá)，繼而抑制前列腺素合成、血小板活化、Wnt信號(hào)以及炎癥反應(yīng)，從而產(chǎn)生化學(xué)預(yù)防作用[16]。

1994年發(fā)表的Giovannucci等[17]的研究顯示，經(jīng)常使用阿司匹林會(huì)降低男性的CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2003年發(fā)表的Bigler[18]的研究表明，小劑量阿司匹林可降低CRA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2018年Hull等[19]發(fā)表了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究，該研究比較了阿司匹林、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)單獨(dú)和聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防CRA復(fù)發(fā)的效果，709例腺瘤切除術(shù)后患者隨機(jī)分配至4個(gè)治療組(安慰劑+安慰劑組176例、安慰劑+阿司匹林組177例、安慰劑+EPA組179例、EPA+阿司匹林組177例)，每日服用300 mg腸溶阿司匹林片或相同劑量安慰劑、2 g EPA或相同劑量安慰劑，療程334～360 d。結(jié)果顯示四組腺瘤檢出率分別為61%、61%、63%和61%，無(wú)證據(jù)表明EPA和阿司匹林可降低腺瘤檢出率，兩者并不能預(yù)防CRA復(fù)發(fā)。但該研究顯示單獨(dú)或聯(lián)合使用EPA和阿司匹林可降低某些亞型(不同部位、類型)CRA的復(fù)發(fā)個(gè)數(shù)，其中EPA使用者與非使用者相比，左半結(jié)腸腺瘤和普通腺瘤(包括管狀、管狀絨毛狀、絨毛狀腺瘤)數(shù)量有所減少；阿司匹林使用者與非使用者相比，CRA總數(shù)有所減少，其中右半結(jié)腸腺瘤數(shù)量顯著減少，以鋸齒狀腺瘤為著，同時(shí)普通腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低。L?berg等[20]的觀察性研究表明，CRA數(shù)量有可能作為預(yù)測(cè)CRC發(fā)病率和死亡率的指標(biāo)，因此評(píng)估阿司匹林對(duì)CRC的預(yù)防作用，不僅可從降低CRA復(fù)發(fā)率方面考慮，亦可從減少CRA復(fù)發(fā)個(gè)數(shù)的角度進(jìn)行評(píng)估。

Sinicrope等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，二氟甲基鳥(niǎo)氨酸聯(lián)合阿司匹林不能顯著降低CRA切除術(shù)后復(fù)發(fā)率，但聯(lián)合用藥可顯著減少直腸異常隱窩灶(aberrant crypt foci, ACF)數(shù)量。有研究[22]表明，直腸ACF可作為判斷結(jié)直腸近端和遠(yuǎn)端是否存在癌變的指標(biāo)，這一觀點(diǎn)間接支持阿司匹林對(duì)CRC的預(yù)防作用。盡管阿司匹林對(duì)CRC的預(yù)防作用已得到肯定，但對(duì)CRA的二級(jí)預(yù)防作用仍存在爭(zhēng)議。Pommergaard等[23]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，骨化三醇、阿司匹林和碳酸鈣聯(lián)合應(yīng)用3年并未顯著降低CRA復(fù)發(fā)率，但該試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在一定的缺陷，使用的藥物劑量偏低，且納入的患者吸煙比例較高，不能完全排除吸煙對(duì)結(jié)果的影響。Zhao等[24]進(jìn)行的一項(xiàng)基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析顯示，在不考慮阿司匹林劑量的情況下，在隨訪1年的患者中，口服阿司匹林可顯著減少CRA復(fù)發(fā)和進(jìn)展期腺瘤發(fā)生。

雖然目前大多數(shù)研究表明阿司匹林對(duì)CRA具有一定的二級(jí)預(yù)防作用，但其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究。同時(shí)，由于阿司匹林的潛在不良反應(yīng)[11]，其具體用法、用量的確定需謹(jǐn)慎，應(yīng)針對(duì)不同人群進(jìn)行個(gè)體化處理。

三、鈣劑與維生素D

早年Garland等[25]觀察到，美國(guó)結(jié)腸癌死亡率最高的地區(qū)日照最少，由此推測(cè)日照減少影響維生素D吸收可能與結(jié)腸癌的發(fā)生有關(guān)，進(jìn)而提出了維生素D可能具有預(yù)防癌癥發(fā)生作用的維生素D假說(shuō)。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究試圖闡明維生素D和鈣在CRC、CRA發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制。Sun[26]指出維生素D及其代謝物的生物學(xué)作用系由維生素D受體(VDR)所介導(dǎo)，VDR在小腸和結(jié)腸中高度表達(dá)，對(duì)腸道細(xì)胞的增殖和分化、腸屏障功能、先天免疫和宿主防御發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。Song等[27]的研究顯示，高血漿25-羥維生素D [25(OH)D]水平可能與CRC風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。Meeker等[28]發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)信號(hào)通路失活的Smad3- /-小鼠中，通過(guò)增加飲食中維生素D的攝入量可抑制腸道炎癥反應(yīng)，從而降低結(jié)腸癌發(fā)生率。維生素D可通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路和上調(diào)E-cadherin表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞向上皮表型轉(zhuǎn)化，但僅在VDR存在時(shí)才能發(fā)揮作用[29]。同樣，鈣也可通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路和誘導(dǎo)E-cadherin表達(dá)抑制細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和惡性進(jìn)展[30]。此外，鈣還可通過(guò)抑制炎性因子，如白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-1β表達(dá)，預(yù)防CRA的DNA氧化損傷[31]。

1999年發(fā)表的Whelan等[32]的研究就已發(fā)現(xiàn)，在有結(jié)腸腫瘤病史(癌、腺瘤、異型增生)的患者中，服用復(fù)合維生素、維生素E和鈣補(bǔ)充劑能夠顯著降低CRA復(fù)發(fā)率。Huang等[33]通過(guò)系統(tǒng)性回顧和meta分析發(fā)現(xiàn)，CRA發(fā)病率與循環(huán)25(OH)D水平、維生素D攝入量和鈣攝入量呈負(fù)相關(guān)，循環(huán)25(OH)D水平升高、維生素D和鈣攝入量增加均可降低CRC發(fā)病率，循環(huán)25(OH)D水平升高還可提高CRC患者的總體生存期；高循環(huán)25(OH)D 水平、高鈣和維生素D攝入可降低CRA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；高循環(huán)25(OH)D 水平可降低高鈣攝入人群的CRA和CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而，該研究發(fā)現(xiàn)日常飲食中維生素D的攝入與CRA的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性，這一結(jié)果可能與多種因素有關(guān)，包括日常攝入量有限、個(gè)體吸收率的差異、基礎(chǔ)循環(huán)25(OH)D水平的差異、日?；顒?dòng)以及日曬情況等。

關(guān)于鈣劑、維生素D與CRA的關(guān)系，也有一些研究得出不同的結(jié)論。Pommergaard等[23]的研究顯示，骨化三醇、阿司匹林和碳酸鈣聯(lián)合應(yīng)用3年未能有效預(yù)防CRA復(fù)發(fā)，該研究的缺陷在于藥物劑量較低、納入人群的基礎(chǔ)循環(huán)25(OH)D水平存在差異、納入人群吸煙比例較高、未觀察聯(lián)合應(yīng)用維生素D對(duì)CRA復(fù)發(fā)率的影響等。Baron等[34]對(duì)鈣劑和維生素D對(duì)CRA的二級(jí)預(yù)防作用亦持相反觀點(diǎn)，其通過(guò)一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，CRA切除術(shù)后患者每日補(bǔ)充維生素D3(1 000 IU)或鈣(1 200 mg)或兩者同時(shí)服用均不能顯著降低CRA復(fù)發(fā)率。綜上，鈣劑和維生素D對(duì)CRA的預(yù)防作用機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究，同時(shí)應(yīng)開(kāi)展更多臨床試驗(yàn)、擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以明確其療效。

四、二甲雙胍

2005年Evans等[35]提出了二甲雙胍可降低2型糖尿病患者癌癥風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)，意即二甲雙胍具有化學(xué)預(yù)防癌癥的潛力。二甲雙胍作為一種治療糖尿病的藥物，具有價(jià)廉、相對(duì)安全等優(yōu)點(diǎn)，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

Higurashi等[36]對(duì)無(wú)糖尿病腺瘤切除術(shù)后患者進(jìn)行了一項(xiàng)多中心雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)試驗(yàn)，二甲雙胍組(71例，每日服用250 mg二甲雙胍)和安慰劑組(62例)患者接受1年結(jié)腸鏡隨訪，結(jié)果顯示二甲雙胍組息肉(增生性息肉+腺瘤)和腺瘤患病率顯著低于安慰劑組(38.0%對(duì)56.5%，P=0.034, RR=0.67, 95% CI: 0.47～0.97; 30.6%對(duì)51.6%,P=0.016, RR=0.60, 95% CI: 0.39～0.92)。試驗(yàn)過(guò)程中非糖尿病患者服用小劑量二甲雙胍1年后出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率較小，主要為腹瀉(1例，1%)、皮疹(2例，3%)和便秘(3例，4%)，僅1例患者因腹瀉退出試驗(yàn)。該研究最終結(jié)論為無(wú)糖尿病患者使用低劑量二甲雙胍安全、有效，可降低腺瘤切除術(shù)后的異時(shí)性腺瘤發(fā)生率及其數(shù)量，對(duì)CRA具有二級(jí)預(yù)防作用。Han等[37]對(duì)糖尿病患者的研究得出類似結(jié)論，對(duì)于有CRA病史的糖尿病患者，二甲雙胍可降低其CRA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)揮二級(jí)預(yù)防作用。Deng等[38]進(jìn)行的meta分析共納入50項(xiàng)研究，包括238 540例糖尿病患者，結(jié)果顯示二甲雙胍可降低CRA和CRC發(fā)生率。此外，服用二甲雙胍的CRC患者總體生存率和腫瘤特異性生存率亦有所升高。分析還發(fā)現(xiàn)，與非亞洲人群相比，亞洲人群長(zhǎng)期服用大劑量二甲雙胍比短期服用更有效，此種差異可能與遺傳背景有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

二甲雙胍的化學(xué)預(yù)防作用可能是由于其具有調(diào)節(jié)參與細(xì)胞凋亡、自噬、細(xì)胞周期、氧化應(yīng)激、炎癥、代謝穩(wěn)態(tài)以及表觀遺傳調(diào)控的上、下游分子靶點(diǎn)的能力[39]。盡管二甲雙胍可能具有CRA二級(jí)預(yù)防的潛力，但其作為治療糖尿病的常規(guī)藥物，長(zhǎng)期應(yīng)用于一般人群的療效、劑量、安全性等問(wèn)題仍有待研究，需進(jìn)一步開(kāi)展更多大規(guī)模、長(zhǎng)期隨訪試驗(yàn)才能得出可靠結(jié)論。

五、其他藥物

我國(guó)學(xué)者王偉強(qiáng)等[40]發(fā)現(xiàn)黃連素對(duì)CRA切除術(shù)后患者具有二級(jí)預(yù)防作用，且不良反應(yīng)較少。但相關(guān)機(jī)制尚未闡明，療效和安全性有待大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。

Gao等[41]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在50歲以上的無(wú)腺瘤患者中，補(bǔ)充葉酸與降低CRA風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尤其是對(duì)于進(jìn)展期CRA和左半結(jié)腸腺瘤，預(yù)防效果更為明顯。該研究指出，對(duì)于不同基線血漿葉酸水平的患者應(yīng)給予個(gè)體化治療，鼓勵(lì)血漿葉酸水平較低的患者服用足量葉酸補(bǔ)充劑，將血漿葉酸提高至有效的治療水平，這可能有助于降低CRA發(fā)病率。但亦有研究者得出不同結(jié)論。Wu等[42]的研究結(jié)果顯示，在整體研究人群中，補(bǔ)充葉酸對(duì)CRA不具有二級(jí)預(yù)防作用，但在基線葉酸水平較低的人群中，補(bǔ)充葉酸可顯著降低腺瘤復(fù)發(fā)率(RR=0.61， 95% CI: 0.42～0.90，P=0.01)，提示葉酸對(duì)此類人群可能具有二級(jí)預(yù)防作用。Passarelli等[43]的研究發(fā)現(xiàn)，葉酸可增加進(jìn)展期普通腺瘤、多發(fā)性普通腺瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但此種效應(yīng)在停藥后不會(huì)持續(xù)，并且葉酸還會(huì)增加鋸齒狀腺瘤/息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，因此對(duì)葉酸的使用需更加謹(jǐn)慎。目前，葉酸對(duì)于CRA的作用仍存在較大爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究。

Cheung等[44]通過(guò)一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物使用者的進(jìn)展期腺瘤數(shù)量較非他汀類藥物使用者減少，但兩組間腺瘤總數(shù)無(wú)明顯差異。該研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可降低結(jié)腸鏡檢查后的CRC風(fēng)險(xiǎn)，尤其是近端結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)。盡管研究結(jié)果提示他汀類藥物具有化學(xué)預(yù)防CRA的潛力，但其作為常規(guī)預(yù)防心血管疾病的藥物，在不同人群中長(zhǎng)期使用的療效、劑量、安全性有待進(jìn)一步研究。他汀類藥物對(duì)CRA的預(yù)防作用尚待開(kāi)展更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行深入探索。

六、結(jié)語(yǔ)

CRA作為CRC的主要癌前病變，其防治可有效控制CRC的發(fā)病率和死亡率。探索對(duì)CRA具有二級(jí)預(yù)防作用且安全、有效、價(jià)廉的藥物，具有良好的應(yīng)用前景。目前，越來(lái)越多的藥物被發(fā)現(xiàn)對(duì)CRA可能具有二級(jí)預(yù)防作用，但作用機(jī)制仍不明確，后續(xù)應(yīng)對(duì)這些藥物進(jìn)行深入研究，從中篩選出明確安全、有效的可用于CRA二級(jí)預(yù)防的藥物。