尤文錚 胡豆豆 杜水仙 劉守勝 黃新剛 辛永寧,&南京醫(yī)科大學(xué)附屬青島臨床醫(yī)學(xué)院 青島市市立醫(yī)院(660)青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)二科 感染性疾病科 肝病研究室 病理科

病例：患者男性，63歲，因“發(fā)現(xiàn)顱骨腫物1個月”于2020-05-08收入青島市市立醫(yī)院神經(jīng)外科?；颊哂谌朐呵?個月發(fā)現(xiàn)左側(cè)額頂顳部腫塊，伴頭部脹痛，陣發(fā)性加重，無惡心、嘔吐，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰等癥狀。既往史、個人史、家族史無特殊。

入院體格檢查：體溫36.7 ℃，心率76次/min，呼吸17次/min，血壓129/78 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神志清，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，左側(cè)額頂顳部見一大小約4 cm×5 cm的腫塊，質(zhì)韌，輕壓痛、邊界清；心、肺、腹部未見明顯異常；神經(jīng)系統(tǒng)未見陽性體征。

入院后完善各項檢查。血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、尿本周蛋白、糞常規(guī)+隱血試驗、尿常規(guī)未見明顯異常；肝功能：總蛋白62.40 g/L，白蛋白35 g/L，堿性磷酸酶(ALP) 360.43 U/L；D-二聚體0.67 μg/mL；血清腫瘤標志物：CEA 196.50 ng/mL，CA19-9>1 000 U/mL。顱腦CT平掃示左側(cè)額頂顳骨骨質(zhì)破壞，考慮腫瘤，轉(zhuǎn)移瘤可能(圖1A)。顱腦MRI增強示左側(cè)額頂顳骨占位性病變：轉(zhuǎn)移瘤？顱骨腦膜瘤？骨髓瘤？(圖2)。上腹部CT平掃示胃小彎側(cè)壁結(jié)節(jié)(圖1B)。胸部、下腹部、盆腔CT平掃均未見占位性病灶。為進一步明確左側(cè)顱骨占位性病變性質(zhì)，在排除禁忌證后于全身麻醉下行顱底腫瘤切除術(shù)+顱骨修補術(shù)。術(shù)后病理：腦膜、橫紋肌和骨組織見腺癌浸潤(圖3)；免疫組化標記：CK7(+)、MUC2(-)、MUC5AC(+)、MUC6(-)、CDX(局灶+)、Ki67(約70%+)、CK20(局灶+)、CEA(-)、Villin(+)、TTF-1(-)、NapsinA(-)、HER2(-)、p53(野生型)，建議查胃腸道等處尋找原發(fā)灶。胃鏡檢查：胃體小彎偏后壁見大小約2.0 cm×1.5 cm、向腔內(nèi)生長的半球形腫物，表面結(jié)節(jié)感、充血糜爛(圖4A)；活檢病理：中分化腺癌(圖4B)。進一步完善相關(guān)檢查。全身骨顯像示顱骨左側(cè)顳頂部放射性核素缺損，枕骨、右側(cè)肩胛骨、頸椎、右坐骨、雙側(cè)部分肋骨多發(fā)放射性核素濃聚灶(圖5)。上腹部增強CT示胃小彎側(cè)壁占位，考慮癌；肝左葉弱強化灶，考慮轉(zhuǎn)移。胸部、下腹部、盆腔增強CT均未見占位性病灶。

A：顱腦CT平掃示左側(cè)額頂顳骨多發(fā)骨質(zhì)破壞；B：上腹部CT平掃示胃小彎側(cè)壁局部結(jié)節(jié)影，最大截面1.5 cm×0.9 cm圖1 顱腦和上腹部CT平掃圖像

A：左側(cè)額頂顳骨骨質(zhì)破壞，可見不規(guī)則等T1信號影；B、C、D：增強后呈明顯不均勻強化，邊界欠清，內(nèi)見不均勻囊變區(qū)，鄰近硬腦膜增厚強化圖2 顱腦MRI圖像

A：腦膜、橫紋肌和骨組織見腺癌浸潤；B：骨組織見腺癌浸潤；C：腦膜見腺癌浸潤；D：橫紋肌見腺癌浸潤圖3 顱底腫瘤切除標本病理檢查結(jié)果(HE染色，×100)

A：胃體小彎偏后壁見大小約2.0 cm×1.5 cm、向腔內(nèi)生長的半球形腫物，表面結(jié)節(jié)感、充血糜爛；B：胃組織見腺癌浸潤(HE染色，×100)圖4 胃鏡和活檢病理檢查結(jié)果

顱骨左側(cè)顳頂部放射性核素缺損，枕骨、右側(cè)肩胛骨、頸椎、右坐骨、雙側(cè)部分肋骨多發(fā)放射性核素濃聚灶圖5 全身骨顯像

最終診斷：胃體中分化腺癌TxN0M1Ⅳ期(骨轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移)。術(shù)后患者頭痛癥狀緩解。經(jīng)普外科、腫瘤科、疼痛科會診，考慮患者胃癌廣泛轉(zhuǎn)移，無根治性手術(shù)指征，轉(zhuǎn)入腫瘤科繼續(xù)治療?；颊逪ER2陰性，不適宜行曲妥珠單抗靶向治療，遂予化療(白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑)、唑來膦酸(抑制骨破壞)以及對癥止痛等綜合治療。至本文總結(jié)，患者仍在繼續(xù)治療和隨訪中。

討論：胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，2018年全球癌癥報告顯示胃癌年新發(fā)病例數(shù)超過100萬例，死亡病例數(shù)超過78萬例，發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中分居第5位和第3位[1]。胃癌最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝臟和肺，相關(guān)臨床報道較多。骨轉(zhuǎn)移相對少見，國內(nèi)學(xué)者報道的臨床發(fā)生率為0.46%～6.93%[2]，國外報道發(fā)生率為0.9%～2.1%，然而尸檢胃癌骨轉(zhuǎn)移率高達13.4%～15.9%[3]。新近國內(nèi)一項單中心研究[4]報道的胃癌骨轉(zhuǎn)移率也達到11.3%，并指出胃癌骨轉(zhuǎn)移的真實發(fā)病率可能被低估。大多數(shù)骨轉(zhuǎn)移患者缺乏早期特異性臨床表現(xiàn)，易延誤診治。胃癌骨轉(zhuǎn)移最常見的轉(zhuǎn)移部位是腰椎(54.5%)、胸椎(46%)、骨盆(29%)[5]，顱骨轉(zhuǎn)移少見，診治延誤率更高，確診顱骨轉(zhuǎn)移時患者多已處于疾病終末期，往往伴有多器官轉(zhuǎn)移，病情進展迅速，預(yù)后差，故早期診斷至關(guān)重要。

本例患者病程為1個月，主要表現(xiàn)為頭部腫物和頭痛，由于癥狀不典型，加之胃癌顱骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率低，臨床醫(yī)師對其缺乏認知，起初考慮原發(fā)性骨腫瘤可能。胸部、下腹部、盆腔CT平掃均未見占位性病變，故排除常見的前列腺癌、腎細胞癌、原發(fā)性肺癌轉(zhuǎn)移可能。因顱腦CT平掃具有溶骨性特征，通過體格檢查、實驗室檢查以及其他相關(guān)檢查逐一排除了佩吉特病(Paget’s disease)、淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤等具有溶骨性特征的疾病。血清腫瘤標志物CEA、CA19-9升高，上腹部CT平掃示胃小彎側(cè)壁結(jié)節(jié)，提示消化道惡性腫瘤轉(zhuǎn)移可能。于是對左側(cè)顱骨占位性病變進行切除，以提供準確、快速的診斷。術(shù)后患者頭痛癥狀緩解，手術(shù)標本病理檢查提示腺癌轉(zhuǎn)移。最后經(jīng)胃鏡活檢病理檢查和全身骨顯像明確診斷為胃癌轉(zhuǎn)移至顱骨。本例患者以頭部腫物和頭痛為首發(fā)表現(xiàn)，最終病理確診胃癌顱骨轉(zhuǎn)移，實屬罕見。以下結(jié)合本病例和國內(nèi)外相關(guān)文獻報道，對胃癌骨轉(zhuǎn)移的臨床特點進行分析總結(jié)。

胃癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的機制目前尚不明確。有學(xué)者認為癌細胞系通過胃黏膜豐富的毛細血管或通過椎靜脈叢非門靜脈途徑血源性擴散發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[6]。有學(xué)者指出，病例報道中罕見的胃癌遲發(fā)性顱骨轉(zhuǎn)移與“腫瘤休眠”機制有關(guān)[7]。還有學(xué)者從分子水平出發(fā)，認為由相關(guān)miRNAs參與調(diào)控的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)在胃癌進展和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用，EMT使腫瘤細胞獲得干細胞特性和侵襲性，從而促進遠處轉(zhuǎn)移[8]。國內(nèi)專家總結(jié)的胃癌骨轉(zhuǎn)移途徑如下：門靜脈系統(tǒng)-肝臟-體循環(huán)；第四站淋巴結(jié)-胸導(dǎo)管-體循環(huán)；門靜脈與奇靜脈間交通支-體循環(huán)，或第四站淋巴結(jié)-奇靜脈-體循環(huán)；門靜脈-奇靜脈系-脊柱靜脈[2]。本病例胃癌細胞系通過何種途徑轉(zhuǎn)移至顱骨，尚待進一步研究。

診斷胃癌骨轉(zhuǎn)移需符合以下 3個或3個以上條件[9]：①有明確的胃癌病史；②臨床骨轉(zhuǎn)移癥狀明顯，如疼痛、惡液質(zhì)、ALP升高；③全身骨顯像有放射性核素濃聚病灶；④X線或 MRI檢查診斷為骨轉(zhuǎn)移瘤；⑤病理性骨折。病理檢查診斷為骨轉(zhuǎn)移者可確診。對于臨床確診的胃癌患者，可結(jié)合MRI、CT檢查明確有無骨質(zhì)破壞征象。胃癌患者發(fā)生不明原因腰背部酸痛或腫脹時，可行全身骨顯像。有臨床研究[10]發(fā)現(xiàn)，半數(shù)以上的胃癌骨轉(zhuǎn)移患者在診斷骨轉(zhuǎn)移時存在血清腫瘤標志物CEA、CA19-9升高；另有研究[11]表明骨ALP可作為胃癌骨轉(zhuǎn)移的替代標志物。本例患者亦存在血清CEA、CA19-9升高。對于存在骨轉(zhuǎn)移高危因素的胃癌患者，如組織學(xué)類型為低分化腺癌、印戒細胞癌、Borrmann分型Ⅲ型、浸潤深度為T3、T4、多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多發(fā)轉(zhuǎn)移灶、腫瘤位于胃體部的患者[2]，可常規(guī)行全身骨顯像。

胃癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時通常已是疾病的晚期階段，治療原則以綜合治療為主。化療、放療、手術(shù)、雙膦酸鹽類藥物等均在治療中起重要作用。發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的胃癌患者預(yù)后較差，國內(nèi)外多項研究報道骨轉(zhuǎn)移診斷后的中位生存期僅為3～6個月[3-5,10,12]。美國一項以SEER數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)的大數(shù)據(jù)研究[13]亦顯示胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為3個月。一項納入208例確診骨轉(zhuǎn)移胃癌患者的多中心研究[12]表明，未發(fā)生骨相關(guān)事件(skeletal-related events, SREs)，包括骨放療、骨手術(shù)、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等的患者中位生存期為5個月，發(fā)生首次SRE后，中位生存期縮短至3個月。國內(nèi)一項回顧性研究[4]發(fā)現(xiàn)，接受化療的骨癌骨轉(zhuǎn)移患者中位生存期顯著長于未接受化療者(P=0.004)。與胃癌骨轉(zhuǎn)移患者中位生存期延長相關(guān)的因素包括孤立性骨轉(zhuǎn)移、高分化腫瘤、姑息化療、雙膦酸鹽類藥物治療等[5]。異時性轉(zhuǎn)移、骨外轉(zhuǎn)移、乳酸脫氫酶(LDH)、CEA、CA19-9水平升高、基礎(chǔ)狀況差、骨髓轉(zhuǎn)移、高鈣血癥和多發(fā)性骨骼受累則與較短的生存期相關(guān)[3-5,10,12]。

綜上所述，臨床上遇有以頭部腫物、頭痛為主要表現(xiàn)的患者時，可予完善顱腦CT、MRI、全身骨顯像或PET-CT等影像學(xué)檢查，在排除顱內(nèi)病變后，需警惕顱外系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生顱骨轉(zhuǎn)移的可能。對于原發(fā)部位不明的顱骨轉(zhuǎn)移患者，在排除常見的前列腺癌、乳腺癌、腎細胞癌、原發(fā)性肺癌等轉(zhuǎn)移的可能外[13]，還應(yīng)考慮消化系統(tǒng)惡性腫瘤如胃癌顱骨轉(zhuǎn)移可能。胃癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時缺乏特異性臨床表現(xiàn)，易延誤診治，患者病情危重，預(yù)后較差。盡早甄別具有骨轉(zhuǎn)移高危因素的胃癌患者進行早期篩查和干預(yù)，可能有助于改善預(yù)后。