国产日韩欧美一区二区三区三州_亚洲少妇熟女av_久久久久亚洲av国产精品_波多野结衣网站一区二区_亚洲欧美色片在线91_国产亚洲精品精品国产优播av_日本一区二区三区波多野结衣 _久久国产av不卡

?

胃食管反流病相關(guān)基因的研究進(jìn)展*

2020-05-13 04:44李文潔宏南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科210029
胃腸病學(xué) 2020年10期
關(guān)鍵詞:等位基因多態(tài)性基因型

桑 慧 陳 哲 韓 旭 李文潔 周 穎 朱 宏南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(210029)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)系指胃內(nèi)容物反流引起不適的癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病,根據(jù)是否導(dǎo)致食管黏膜破損可分為反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)和非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)[1]。近年來,GERD的患病率和發(fā)病率呈上升趨勢,全球患病率約為13.3%[2]。大量研究表明,GERD與性別、年齡、飲食生活習(xí)慣、社會(huì)心理因素、肥胖等密切相關(guān)[3]。此外,宿主遺傳因素在GERD的發(fā)病中亦起有重要作用。

Barrett食管(Barrett’s esophagus, BE)是GERD常見的并發(fā)癥,10%~15%的GERD患者會(huì)發(fā)展成BE[4]。食管腺癌(esophageal adenocarcinoma, EAC)的預(yù)后不良,近年發(fā)病率顯著增加,正常食管→RE→BE→異型增生→腺癌被認(rèn)為是EAC的組織發(fā)生模式[5]。GERD與BE、EAC之間存在多基因重疊,共同的遺傳背景增加了疾病易感性。目前國內(nèi)外關(guān)于GERD相關(guān)基因的研究較少,本文就遺傳基因在GERD發(fā)生、發(fā)展以及進(jìn)展為腫瘤過程中的作用作一綜述。

一、遺傳基因與GERD的發(fā)生、發(fā)展

1. 白細(xì)胞介素-1B(IL-1B):IL-1B位于染色體2q14,編碼促炎細(xì)胞因子IL-1β。IL-1β一方面可直接抑制胃酸的分泌,另一方面能提高胃體內(nèi)炎癥水平,通過破壞胃壁細(xì)胞來間接減少胃酸分泌,從而減弱反流液中高酸性對食管的刺激,保護(hù)食管黏膜[6]。目前關(guān)于IL-1B基因多態(tài)性與GERD的關(guān)系尚存在爭議。Kim等[7]的研究發(fā)現(xiàn),IL-1B-511 TT基因型和T等位基因能表達(dá)更多IL-1β,從而抑制胃酸分泌,對GERD的發(fā)展具有保護(hù)作用。但Ak?il等[8]發(fā)現(xiàn),IL-1B-511 TT基因型和T等位基因與GERD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),其中RE患者IL-1B-511 TT基因型頻率明顯低于NERD。Cheng等[9]的研究表明,RE患者的IL-1B-511 TT基因型、T等位基因和IL-1β-31 CC基因型、C等位基因頻率均高于健康對照組。上述研究結(jié)果存在差異可能與不同種族人群、遺傳背景差異有關(guān),未來應(yīng)在不同種族中開展大規(guī)模研究,以明確IL-1B基因多態(tài)性與GERD的關(guān)系。

2. IL-1受體拮抗劑基因(IL-1RN):IL-1RN位于2號(hào)染色體,編碼一種非信號(hào)分子IL-1受體拮抗劑(IL-1RA),與功能性IL-1競爭受體結(jié)合[10]。IL-1RN內(nèi)含子2存在可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列多態(tài)性,可導(dǎo)致5種不同的等位基因,其中IL-1RN*1和IL-1RN*2在人群中最常見。有研究表明,IL-1RN 1/2、IL-1RN*2能促進(jìn)下游炎癥因子的激活,增加炎癥因子對胃壁細(xì)胞的破壞,抑制胃酸分泌,從而減少GERD的發(fā)生[11]。然而,Chourasia等[12]的研究發(fā)現(xiàn)IL-1RN 1/2基因型和IL-1RN*2攜帶者發(fā)生GERD的危險(xiǎn)性高于其他基因型,考慮可能與表達(dá)增多的IL-1RA競爭性抑制導(dǎo)致低IL-1β水平和低炎癥反應(yīng)有關(guān);但在幽門螺桿菌陽性的患者中,聯(lián)合基因IL-1B-511*T/IL-1RN*1(T1單倍型)能明顯降低GERD的風(fēng)險(xiǎn)。目前關(guān)于IL-1RN基因多態(tài)性與GERD的具體關(guān)系和作用機(jī)制尚未闡明,還需行更多研究來進(jìn)一步探索。

3. 蛋白酶激活受體2(PAR-2)基因:PARs是一類新型的G蛋白耦聯(lián)受體家族,其中PAR-2廣泛分布于胃腸道,通過分泌以IL-8為主的炎癥因子來介導(dǎo)體內(nèi)炎癥的發(fā)生[13]。有研究[14]發(fā)現(xiàn)GERD患者黏膜中PAR-2基因表達(dá)上調(diào)7~10倍,且與IL-8表達(dá)呈正相關(guān),與體外酸性實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符。Winkelsett等[13]的食管上皮細(xì)胞模型顯示,反復(fù)弱酸性刺激人食管鱗狀上皮細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致PAR-2表達(dá)增強(qiáng),上調(diào)的受體隨后被反流液中的蛋白酶激活,觸發(fā)食管上皮細(xì)胞強(qiáng)烈釋放IL-8,從而誘導(dǎo)GERD的發(fā)生、發(fā)展,證實(shí)了GERD是一種免疫介導(dǎo)的食管黏膜炎癥性疾病的假說。近年有研究[15]發(fā)現(xiàn),PAR-2基因rs1529505和rs2242991位點(diǎn)突變的PAR-2 mRNA水平升高,可增加膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的易感性,由此推測PAR-2基因多態(tài)性與炎癥的關(guān)系也會(huì)影響GERD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。

4. 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1(GSTP1)基因:GSTs是一組由同一基因超家族編碼的Ⅱ相代謝酶,能催化還原型谷胱甘肽與多種內(nèi)源性和外源性代謝物質(zhì)結(jié)合,促進(jìn)其由體內(nèi)排泄,提高機(jī)體的解毒作用[16]。其中GSTP1基因是GSTs家族中研究較為廣泛的酸性同工酶π的編碼基因,其多態(tài)性能導(dǎo)致編碼酶的數(shù)量或活性發(fā)生變化。Zendehdel等[17]發(fā)現(xiàn)RE患者GSTP1變異基因型(BB型和AB型)頻率高于正常人群,且GSTP1基因多態(tài)性與食管炎程度相關(guān)。Liu等[18]的研究表明,攜帶GSTP1變異基因型的個(gè)體患RE的風(fēng)險(xiǎn)增加2.42倍,GSTP1變異型基因可降低GST π酶的活性,使食管黏膜抵御胃酸、消化酶等攻擊因子的能力下降,從而導(dǎo)致RE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。因此,GSTP1基因多態(tài)性可增加GERD的易感性,與疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

二、遺傳基因與腫瘤進(jìn)展

BE是EAC公認(rèn)的癌前病變,BE患者發(fā)展為EAC的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的30~40倍,多種基因與GERD、BE腫瘤發(fā)展有關(guān)。

1. 環(huán)氧合酶-2(COX-2)基因:COX-2基因編碼COX-2蛋白,COX-2蛋白是一種具有多種活性的誘導(dǎo)性酶,可通過促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)血管生成、破壞細(xì)胞黏附等作用促進(jìn)腫瘤的形成和發(fā)展[19]。Morris等[20]發(fā)現(xiàn),隨著腸化生-異型增生-腺癌的疾病進(jìn)展,COX-2表達(dá)明顯升高。一項(xiàng)病例對照研究[21]顯示,COX-2在GERD、BE患者中的表達(dá)明顯高于正常對照組,且隨著疾病的嚴(yán)重程度升高而逐漸升高,由此推測COX-2參與了反流相關(guān)的早期組織學(xué)改變,參與了EAC發(fā)生的最初步驟。有研究[22]報(bào)道COX-2抑制劑與EAC風(fēng)險(xiǎn)之間呈負(fù)相關(guān),非甾體抗炎藥可能在炎癥-腸化生-癌的發(fā)生過程早期通過抑制COX-2活性來防治GERD的腫瘤演變。一項(xiàng)meta分析表明COX-2基因多態(tài)性與EAC易感性密切相關(guān),其中-765C等位基因可能是亞洲人群EAC的潛在危險(xiǎn)因素,而-8473C等位基因可能是高加索人群EAC的發(fā)病因素[23]。綜上所述,COX-2表達(dá)可影響GERD、BE患者的腫瘤進(jìn)展,并可能成為EAC治療的特異性分子靶點(diǎn)。

2. 尾型同源盒-2(CDX-2)基因:CDX-2基因是尾型同源盒基因中的重要一員,編碼的CDX-2是一種腸特異性轉(zhuǎn)錄因子,在調(diào)節(jié)腸道基因表達(dá)、維持腸上皮細(xì)胞分化和促進(jìn)腸道發(fā)育方面具有重要作用[24]。Wang等[25]基于微陣列數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)CDX-2基因?yàn)檎J彻芎虰E的差異表達(dá)基因。有研究表明,CDX-2在BE的腸化生和癌變中的表達(dá)逐漸增高,而在正常食管鱗狀上皮和非腸化生的胃上皮中不表達(dá),因此可能成為BE相關(guān)腫瘤的生物學(xué)標(biāo)志物[26]。Ren等[27]的研究表明,CDX-2基因多態(tài)性(rs4769585、rs3812863)與BE發(fā)展顯著相關(guān),且該基因多態(tài)性與年齡較大(≥50歲)、男性和食管裂孔疝等疾病危險(xiǎn)因素之間存在交互作用。因此,CDX-2在促進(jìn)正常食管鱗狀上皮向柱狀上皮化生以及最終癌變過程中發(fā)揮重要作用,可作為BE發(fā)生、發(fā)展的預(yù)測因素。

3. 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)基因:MMPs基因編碼的MMPs是一類鋅依賴性內(nèi)肽酶家族,能降解腫瘤細(xì)胞周圍的細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜中的各種蛋白成分,破壞正常組織學(xué)屏障,在維持腫瘤微環(huán)境、誘導(dǎo)新生血管形成、調(diào)控細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮重要作用,從而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[28]。其中MMP-9、-7、-1等與EAC發(fā)生關(guān)系密切。Herszenyi等[29]發(fā)現(xiàn)MMP-9表達(dá)在正常食管-RE-BE-異型增生-EAC的進(jìn)展中遞增,表明MMP-9的激活可能是GERD向EAC發(fā)展的早期事件。Garalla等[30]的研究顯示MMP-7在BE和EAC上皮細(xì)胞中大量表達(dá),尤其是在浸潤前沿,而在癌旁正常食管鱗狀上皮中弱表達(dá),這可能與MMP-7刺激食管肌成纖維細(xì)胞的遷移和侵襲有關(guān)。有研究[31]發(fā)現(xiàn)MMP1 1G/2G、MMP1 2G/2G突變基因型可能導(dǎo)致食管黏膜屏障破壞增加,其中MMP1 1G/2G基因多態(tài)性與長期GERD病史可協(xié)同增加EAC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此,MMPs可誘導(dǎo)食管病變的發(fā)生、發(fā)展,其基因表達(dá)可作為腫瘤進(jìn)展的生物學(xué)標(biāo)志物。

4. 表皮生長因子(EGF)基因:EGF基因位于染色體4q25~4q27上,參與上皮細(xì)胞的增殖和分化[32]。正常水平EGF可作為保護(hù)性因素參與維持和修復(fù)食管上皮黏膜完整性,有效減少酸反流引起的食管黏膜破壞。EGF基因突變會(huì)導(dǎo)致其表達(dá)過高或過低,破壞黏膜屏障功能,從而引起多種腫瘤的發(fā)生。Lanuti等[33]發(fā)現(xiàn),EGF A61G GG純合子基因型與EAC的易感性增加有關(guān),GG基因型是GERD、EAC的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步研究表明,同時(shí)存在慢性GERD病史和EGF GG基因型的患者EAC風(fēng)險(xiǎn)較正常人群高出20倍以上,提示EGF A61G GG基因型可能增加GERD患者食管腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[34]。因此,EGF基因多態(tài)性能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生,EGF GG基因型可作為評(píng)估GERD患者惡變風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物,并可能成為腫瘤治療的分子靶點(diǎn)。

5. 其他:Argyrou等[35]的研究結(jié)果表明,GERD及其腫瘤發(fā)展與BARX1(rs11789015)基因多態(tài)性的關(guān)系可能與該基因編碼食管分化中重要的轉(zhuǎn)錄因子有關(guān),與ADAMTS17(rs4965272)基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)可能與其對細(xì)胞環(huán)境中微纖維的影響有關(guān)。而FOXF1 C等位基因(rs9936833)和MHC A等位基因(rs9257809)可引起明顯的胃酸反流,成為BE、EAC風(fēng)險(xiǎn)增加的重要因素,前者可能與其在胃腸道平滑肌收縮中的作用相關(guān),后者可能與T細(xì)胞在介導(dǎo)腸化生-異型增生-癌變序列中的作用相關(guān)[36]。但研究結(jié)果仍需行大量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

三、小結(jié)與展望

GERD是一種與環(huán)境、遺傳等密切相關(guān)的多因素疾病,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,傳統(tǒng)藥物治療易使癥狀反復(fù)發(fā)作,影響人們生活質(zhì)量。隨著分子生物技術(shù)的進(jìn)步,逐漸發(fā)現(xiàn)IL-1B、IL-1RN、PAR-2、GSTP1等基因多態(tài)性增加了GERD的易感性,而COX-2、CDX2、MMPs、EGF等基因在炎癥-腸化生-癌變序列中發(fā)揮重要作用,促進(jìn)了GERD的腫瘤發(fā)展。目前基因多態(tài)性的研究為疾病的預(yù)防和治療提供了新的思路,未來有望針對相關(guān)基因?qū)ERD的發(fā)生、發(fā)展和癌變進(jìn)行靶向干預(yù)。

猜你喜歡
等位基因多態(tài)性基因型
HBV基因型的研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢探討
PD-1和CTLA-4 3′UTR基因交互作用在HBV感染中的作用*
單核苷酸多態(tài)性與中醫(yī)證候相關(guān)性研究進(jìn)展
MTHFR C677T基因多態(tài)性與頸動(dòng)脈狹窄及其側(cè)支循環(huán)形成的關(guān)系
親子鑒定中男性個(gè)體Amelogenin基因座異常1例
CLOCK基因rs4580704多態(tài)性位點(diǎn)與2型糖尿病和睡眠質(zhì)量的相關(guān)性
妊娠期女性MTHFR 677C>T基因多態(tài)性分布特征及其與妊娠高血壓疾病的相關(guān)性
用數(shù)學(xué)思維分析遺傳的基本規(guī)律
數(shù)學(xué)工具在自交和自由交配相關(guān)計(jì)算中的應(yīng)用探討
愛笑不愛笑,基因早知道
大方县| 兴城市| 望谟县| 衡阳市| 星子县| 巴林右旗| 琼中| 丹江口市| 绥化市| 平顶山市| 手游| 瑞安市| 原阳县| 丹江口市| 罗田县| 大渡口区| 从化市| 永福县| 孟津县| 嘉兴市| 沙河市| 南充市| 桂东县| 赤壁市| 岳西县| 嘉义县| 淅川县| 哈密市| 赣州市| 满城县| 林州市| 会泽县| 迁西县| 周口市| 白银市| 郧西县| 澎湖县| 喀什市| 会理县| 襄樊市| 红原县|