欒富娟 陳衛(wèi)昌蘇州大學附屬第一醫(yī)院消化內科(215006)

肥大細胞活化綜合征(mast cell activation syndrome, MCAS)是一種由肥大細胞異?；罨瘜е碌穆远嘞到y(tǒng)性疾病。肥大細胞廣泛分布于胃腸道，因此MCAS易累及胃腸道并出現相應癥狀，如燒心、腹痛、排便習慣改變等，臨床表現酷似功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorders, FGIDs)，加之MCAS尚未被充分認知，故臨床上常被誤診為FGIDs。事實上，MCAS并非罕見病，美國報道的患病率約為1%[1]，而德國一項研究報道其患病率超過10%[2]。本文就肥大細胞功能、MCAS的臨床表現、診斷、鑒別診斷和治療進行概述，以期提高臨床醫(yī)師對該病的認知，進而提高診斷率，改善患者生活質量。

一、肥大細胞概述

肥大細胞起源于骨髓和脂肪組織中的髓系祖細胞，在外周組織中分化成熟[3-4]。其分布于所有血管化組織中，且更傾向于分布在與環(huán)境接觸的界面，如胃腸道、呼吸道和泌尿道的黏膜層[5]。目前已知的肥大細胞介質有200余種，包括生物胺(如組胺、5-羥色胺)、蛋白酶(如類胰蛋白酶、糜蛋白酶)、細胞因子(如白細胞介素、腫瘤壞死因子-α)、類二十烷酸(如前列腺素、白三烯)、肝素和生長因子[5-6]。肥大細胞是一種多功能免疫細胞，在先天免疫和獲得性免疫中均發(fā)揮重要作用[7]，參與包括宿主防御、組織修復、傷口愈合、血管生成以及炎癥反應、變態(tài)反應等在內的多種生理和病理學過程。

二、MCAS的病因和發(fā)病機制

MCAS的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，目前認為其發(fā)生系由多種原因導致肥大細胞異?；罨⑨尫沤橘|，后者與其他細胞上的特定受體相互作用，造成局部和全身損傷[8-9]。肥大細胞活化的誘因包括應激、食物、乙醇、藥物中的輔料、感染、菌群改變以及包括熱、化學物、霉菌等在內的環(huán)境刺激[10-12]。此外，肥大細胞調節(jié)基因突變亦被認為是其異常活化的原因之一[13]。

三、MCAS的臨床表現

MCAS可累及多個器官和系統(tǒng)，因此其臨床表現復雜多樣[10-11]。MCAS累及消化系統(tǒng)可同時侵犯多個器官，累及食管者可表現為燒心、吞咽困難、不典型胸痛等；累及胃時癥狀類似功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)，如惡心、嘔吐、腹脹、上腹痛等；累及腸道時癥狀則類似腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)，如腹痛、腹瀉、便秘等；累及肝臟可出現肝大、血清氨基轉移酶升高等表現。有學者分析了2 083例FGIDs患者的臨床表現，發(fā)現高達85%的患者癥狀與MCAS(≥2個器官/系統(tǒng)受累癥狀)重疊[14]。另一項納入20例難治性IBS患者的研究[15]中，19例患者存在肥大細胞活化癥狀，12例檢測肥大細胞介質者中11例結果為陽性。由于MCAS尚未被廣泛認知，目前缺乏大樣本研究以明確肥大細胞活化是否參與了FGIDs的發(fā)病機制。除消化系統(tǒng)外，MCAS累及其他器官/系統(tǒng)亦可出現相應臨床表現：累及神經系統(tǒng)可出現頭痛、認知障礙、焦慮等；累及心血管系統(tǒng)可表現為胸痛、心悸、低血壓等；累及泌尿系統(tǒng)可出現尿頻、尿急、排尿困難等；累及皮膚可表現為蕁麻疹、皮膚潮紅、瘙癢等；累及肌肉骨骼系統(tǒng)可出現肌痛、關節(jié)痛、水腫等；累及五官可出現結膜炎、耳鳴、聽力下降、鼻炎、鼻竇炎、咽痛等；也有患者表現為非特異性全身癥狀，如疲勞、發(fā)熱、體質量減輕或增加等。

四、MCAS的合并癥

1. 直立性心動過速綜合征(postural orthostatic tachycardia syndrome, POTS)：POTS是一種常見的自主神經系統(tǒng)疾病，主要表現為體位轉變?yōu)橹绷r心率增加大于30次/min或最高心率達120次/min。POTS可引起惡心、燒心、腹痛、腹脹、便秘、腹瀉等消化道癥狀[16]。一項納入139例存在難治性胃腸道癥狀的MCAS患者的前瞻性研究[17]發(fā)現，約25.2%的患者合并POTS。

2. Ehlers-Danlos綜合征(Ehlers-Danlos syndrome, EDS，又稱關節(jié)過度活動綜合征)：作為一組異質性的結締組織病，EDS尤其是過動型EDS(hypermobile EDS, hEDS)常與MCAS和POTS并存[18]。文獻報道中，約49%的FGIDs患者和37%的IBS患者合并hEDS[19-20]。

五、MCAS的診斷

1. 肥大細胞介質檢測：臨床實踐中用于MCAS診斷的肥大細胞介質包括：①血漿前列腺素D2和組胺；②血清類胰蛋白酶和嗜鉻粒蛋白A；③24 h和(或)隨機尿N-甲基組胺、白三烯E4和2,3-dinor-11β-前列腺素F2α[1]。理論上，所有肥大細胞介質均可進行基線水平(即在沒有急性肥大細胞反應的情況下)檢測，如基線水平正常，且臨床高度懷疑MCAS，于肥大細胞活化發(fā)生后1～6 h內重復檢測有助于診斷。盡管肥大細胞介質有200余種，但目前只有少數幾種可被檢測且并非MCAS所特有，因此肥大細胞介質水平升高僅有輔助診斷作用，陰性結果并不能排除診斷[10]。

3. 診斷標準：①主要標準：2個或2個以上器官/系統(tǒng)有典型的肥大細胞活化癥狀。②次要標準：a. 血和(或)尿中肥大細胞相對特異的介質升高；b. 使用直接作用于肥大細胞的藥物治療后癥狀改善；c. 皮膚外組織(胃腸道或膀胱)活檢肥大細胞計數≥20/HPF。在排除其他器質性疾病的基礎上，MCAS的診斷標準為主要標準加1個或1個以上次要標準[22]。

六、MCAS的鑒別診斷

1. 系統(tǒng)性肥大細胞增多癥(systemic mastocytosis, SM)：MCAS的特征性表現為肥大細胞異?；罨?，細胞數量雖有增加但并不顯著，細胞形態(tài)正常，呈卵圓形，散在分布于黏膜層，病變不累及骨髓。SM患者的胃腸道黏膜活檢標本肥大細胞計數可較對照組升高、無差異甚至降低[23-25]，故根據活檢病理檢查結果難以鑒別MCAS與SM，需進一步行骨髓活檢或基因檢測。SM患者骨髓中形態(tài)異常的肥大細胞占35%以上，且可檢測到基因突變，特征性突變?yōu)镵IT D816V體細胞突變，伴或不伴有CD25(或CD2)抗原表達[26]。MCAS和SM患者的循環(huán)血肥大細胞計數均正常，通過常規(guī)血細胞計數無法檢出，此點通?？膳c肥大細胞白血病相鑒別，但也需警惕循環(huán)血肥大細胞計數正常的肥大細胞白血病[27]。

2. 單克隆肥大細胞活化綜合征(monoclonal mast cell activation syndrome, MMCAS)：MMCAS患者具有肥大細胞活化的臨床表現，且能檢測到KIT D816V基因突變或骨髓中存在異常免疫表型的肥大細胞(如CD2/CD25+)，但尚不足以診斷SM[28]。

七、MCAS的治療

1. 一般治療：識別和避免肥大細胞活化的誘因，如飲食因素、溫度、藥物以及其他生理因素、情緒壓力因素等。目前尚不明確何種食物可誘發(fā)MCAS，可采取排除法查找過敏原。在過敏食物不明確的情況下，根據臨床經驗，推薦不含組胺、麩質和乳制品的飲食方案[29]。

2. 藥物治療：常規(guī)對癥治療對緩解MCAS患者的胃腸道癥狀通常無效。除避免誘因外，還應采用藥物拮抗肥大細胞介質、調節(jié)肥大細胞活化過程。藥物治療一般以循序漸進的方式進行，通常一次嘗試一種藥物，以評估患者的獲益與風險。一線治療藥物包括非鎮(zhèn)靜型的組胺H1受體拮抗劑，如西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定等；H2受體拮抗劑，如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁等[30]。二線治療藥物包括白三烯受體拮抗劑(孟魯司特)和(或)肥大細胞穩(wěn)定劑(色甘酸鈉)。三線治療可應用具有抗炎作用的第二代H1受體拮抗劑，如酮替芬。四線治療藥物包括甾體激素或奧馬珠單抗(omalizumab)。奧馬珠單抗是一種重組人源化IgE單克隆抗體，可抑制IgE與其受體結合，一般只在甾體激素無效時選用[31]。此外，一些非處方藥也可用于MCAS的輔助治療，如維生素C可通過減少組胺形成和降解已釋放的組胺穩(wěn)定肥大細胞[32]；槲皮素是一種植物類黃酮，可抑制環(huán)氧合酶和脂氧合酶活性，從而減少前列腺素等炎癥介質的產生[33]；維生素D可能在維持肥大細胞穩(wěn)定方面發(fā)揮作用[34]。

3. 積極治療合并癥：對于POTS患者，推薦有計劃、漸進性的定期運動，短期臨床發(fā)作者可予緊急輸注適量0.9% NaCl溶液。對于EDS患者可予維生素E、硫酸軟骨素等治療。

八、MCAS的預后

由于MCAS的發(fā)病存在遺傳性因素，故通常認為該病可以治療但不可治愈，大部分患者經治療可達到癥狀改善的目的[10]。然而，即使是癥狀已有顯著改善的MCAS患者，也可能出現病情急性加重的情況，此時可增加藥物劑量或采取更積極的治療方案，如布地奈德、潑尼松等[1]。

九、結語

對于常規(guī)治療效果不佳甚至無效的FGIDs患者，尤其是在合并多系統(tǒng)癥狀時，需考慮MCAS的可能性，FGIDs與MCAS的關系尚需更多研究加以揭示。