楊偉毅，鄒慧莉，胡曉輝

空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710038

急性腦卒中是我國臨床上常見的腦血管疾病，具有致殘率高、復(fù)發(fā)率高、病死高的特點(diǎn)，隨著近年來人們飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣的不斷改變，該病的發(fā)生率有逐年增長趨勢。腦卒中后抑郁是該病常見的并發(fā)癥，發(fā)生率25%～75%，其不僅可導(dǎo)致患者心境改變，且會對認(rèn)知功能、認(rèn)知功能等產(chǎn)生不利影響[1]。氟西汀是臨床上常用的抗抑郁藥物，屬5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再攝取抑制劑，具有口服吸收良好、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)[2]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激屬一種無創(chuàng)電生理技術(shù)，主要是通過對大腦皮質(zhì)產(chǎn)生刺激作用，發(fā)揮興奮或抑制局部大腦皮質(zhì)功能的效果，對抑郁癥、睡眠障礙等疾病均有著姣好的療效[3-4]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是神經(jīng)營養(yǎng)素家族的重要成員，其表達(dá)和腦卒中后抑郁程度密切相關(guān)。C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是動脈粥樣硬化斑塊形成中的重要物質(zhì)，參與著急性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展。本研究旨在探討氟西汀聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對急性腦卒中后抑郁患者的認(rèn)知功能、神經(jīng)功能及血清BDNF、CRP水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2016年2月至2018年11月收治的110例急性腦卒中后抑郁患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)初次發(fā)病，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并通過頭顱CT、MRI 檢查確診；(2)發(fā)病后出現(xiàn)抑郁，抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)》[6]＞17 分；(3)病情相對穩(wěn)定，可正常交流，配合研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有藥物、酒精濫用史者；(2)合并其他嚴(yán)重器官功能障礙、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤者；(3)有嚴(yán)重心律失常病史、安裝心臟起搏器者；(4)合并癲癇或其余精神疾病者；(5)有重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療或研究藥物相關(guān)禁忌證；(6)近1個(gè)月內(nèi)服用過抗抑郁類藥物；(7)繼發(fā)性腦出血及繼發(fā)性腦梗死。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組55 例，兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均知情并簽署同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較，例(%)]

組別例數(shù)男/女(例)年齡(歲)疾病類型抑郁病程(d)文化程度觀察組對照組χ2/t值P值55 55 29/26 31/24 0.147 0.702 59.91±8.76 59.75±9.21 0.093 0.926腦出血20(36.36)腦梗死35(63.64))images/BZ_14_993_1733_1332_1876.png27.58±4.51 27.02±5.20 0.603 0.548小學(xué)以下14(25.45)16(29.09)初中或高中34(61.82)30(54.55)大學(xué)以上7(12.73)9(16.36)0.633 0.729

1.2 方法 兩組患者入院后均給予急性腦卒中常規(guī)處理措施，包括抗血小板聚集、保護(hù)腦細(xì)胞及對癥支持等，并進(jìn)行常規(guī)功能恢復(fù)訓(xùn)練。對照組給予氟西汀(規(guī)格20 mg，廠家：法國PATHEON FRANCE，國藥準(zhǔn)字J20170022)口服治療，20 mg/次，1 次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療。儀器選擇英國Magstim 公司生產(chǎn)的經(jīng)顱磁刺激系統(tǒng)Rapid 2型，使用標(biāo)準(zhǔn)“8”字型雙線圈，磁場強(qiáng)度設(shè)置為2.2T；治療期間患者保持舒適體位、全身放松，將下顎放置于固定支架上，對磁刺激線圈位置進(jìn)行調(diào)整，令其中心處于左前額葉背外側(cè)并和頭皮相切；磁刺激頻率設(shè)置為10 Hz，強(qiáng)度為90%運(yùn)動閾值，單個(gè)序列每次刺激時(shí)間為4 s，每天進(jìn)行20 個(gè)序列的刺激，3 次/周。兩組均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(jià)方法 于治療前、治療8周后評價(jià)以下各項(xiàng)指標(biāo)。(1)抑郁狀態(tài)：使用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)量表評價(jià)，其中分?jǐn)?shù)＜7 分為正常，7～17 表示輕度抑郁，18～24 表示中度抑郁，＞24 分表示重度抑郁；(2)認(rèn)知功能：使用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)[7]評價(jià)，內(nèi)容包注意力與集中力、記憶力、執(zhí)行能力、語言能力、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算、定向力等內(nèi)容，滿分30 分，結(jié)果≥26 分表示認(rèn)知功能正常；(3)神經(jīng)功能：使用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[8]評價(jià)，內(nèi)容包括意識水平、凝視、視野、肢體運(yùn)動、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言等內(nèi)容，分值0～42 分，其中分?jǐn)?shù)≤15 分為神經(jīng)功能缺損程度輕度，16～20 分為中度，＞20 為重度；(4)血清BDNF、CRP：收集清晨空腹靜脈血5 mL，于3 500 r/min 的條件下，離心10 min 收集上層血清液，儲存冷凍箱中待檢，使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)試劑盒(河北博海生物工程開發(fā)有限公司)檢測含量表達(dá)；(5)不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的HAMD、MoCA、NIHSS評分比較 治療后，兩組患者的HAMD評分、NIHSS評分明顯低于治療前，MoCA評分明顯高于治療前，且觀察組HAMD、NIHSS評分明顯低于對照組，MoCA評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的HAMD、MoCA、NIHSS評分比較，分)

表2 兩組患者治療前后的HAMD、MoCA、NIHSS評分比較，分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)HAMD評分 MoCA評分 NIHSS評分觀察組對照組t值P值55 55治療前22.34±3.66 22.21±3.86 0.181 0.857治療后9.05±1.86a 13.07±2.21a 10.321＜0.05治療前19.44±2.69 19.67±2.41 0.472 0.638治療后26.74±1.49a 24.05±1.52a 9.373＜0.05治療前16.68±2.47 16.50±2.81 0.357 0.722治療后9.33±1.75a 11.28±2.04a 4.514＜0.05

2.2 兩組患者治療前后的血清BDNF、CRP水平比較 治療后，兩組患者的血清BDNF 明顯高于治療前，CRP明顯低于治療前，且觀察組血清BDNF明顯高于對照組，CRP低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清BDNF、CRP水平比較

表3 兩組患者治療前后的血清BDNF、CRP水平比較

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)BDNF(μg/L) CRP(mg/L)觀察組對照組t值P值55 55治療前7.85±2.40 7.79±2.63 0.125 0.901治療后13.12±2.49a 10.06±2.08a 6.995＜0.05治療前12.74±2.39 12.83±2.11 0.209 0.835治療后8.04±1.59a 9.86±1.73a 5.774＜0.05

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療期間對照組有1例失眠，觀察組有1例失眠、1例頭痛，在重復(fù)經(jīng)顱磁刺激期間無明顯不良反應(yīng)，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為1.82%和3.64%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.343，P=0.558)。

3 討論

腦卒中后抑郁是腦卒中患者發(fā)病后常見的并發(fā)癥，主要發(fā)病機(jī)制和腦卒中后中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、社會影響、心理環(huán)境等因素相關(guān)，當(dāng)腦卒中患者出現(xiàn)抑郁癥狀后，不僅容易增加神經(jīng)功能缺損程度，加上伴有消極悲觀、情緒低落、興趣減弱、易怒、認(rèn)知功能障礙等癥狀，對患者的預(yù)后恢復(fù)上也有著諸多不良影響[9]。

臨床上對于腦卒中后抑郁患者的治療通常使用抗抑郁藥物為主，其中最常用的屬氟西汀，其作為5-HT 再攝取抑制劑，可極易穿透血腦屏障并達(dá)到中樞系統(tǒng)發(fā)揮作用，增加大腦自身的5-HT 供給，達(dá)到緩解患者抑郁狀態(tài)的效果，并在一定程度上可促進(jìn)神經(jīng)缺損功能的恢復(fù)，但在臨床實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)，單純的使用此類抗抑郁類藥物的治療效果仍有可提升的空間[10-11]。隨著臨床醫(yī)學(xué)者的不斷研究，逐漸發(fā)現(xiàn)物理治療模式在抑郁患者中也有一定作用優(yōu)勢，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是一種利用電生理技術(shù)，具有無創(chuàng)、安全、非侵入性的特點(diǎn)，主要是通過誘發(fā)腦部神經(jīng)元放電，對腦內(nèi)局部產(chǎn)生電流，繼而抑制或興奮大腦皮層的電生理活動，對腦內(nèi)血流灌注具有改善作用。有研究顯示，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可積極緩解抑郁癥患者低落情緒，明顯降低自殺風(fēng)險(xiǎn)[12]。有報(bào)道指出，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對腦功能具有多重作用，可通過對大腦皮質(zhì)發(fā)揮可塑性調(diào)節(jié)作用，對血管性認(rèn)知功能障礙患者發(fā)揮治療效果[13]。

BDNF 是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的重要成員，在腦中和外周血中均有廣泛分布，主要作用是調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活、提高神經(jīng)突觸可觸性等，而在腦卒中后抑郁患者中，由于5-HT缺乏等因素，可導(dǎo)致BDNF的表達(dá)明顯降低，和患者抑郁程度之間呈明顯負(fù)相關(guān)[14]。CRP 是急性腦卒中發(fā)生發(fā)展過程中的重要因子，不僅可反映機(jī)體炎癥狀態(tài)，且是惡劣心境的重要誘導(dǎo)因子，有研究顯示，在腦卒中后抑郁患者中CRP的表達(dá)也出現(xiàn)了升高表達(dá)，和抑郁的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系[15]。本研究通過觀察兩組患者治療前后血清BDNF、CRP 變化的結(jié)果顯示，聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療的患者血清BDNF、CRP改善程度更明顯，通過分析是由于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對腦血供、腦代謝水平具有改善作用，有助于增加神經(jīng)突軸的再生能力，上調(diào)BDNF的表達(dá)，而在促進(jìn)BDNF的同時(shí)，可對腦內(nèi)兒茶酚胺代謝產(chǎn)生影響，抑制腦缺血區(qū)炎癥反應(yīng)，降低CRP的表達(dá)。

本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療的患者抑郁狀態(tài)、認(rèn)知功能、神經(jīng)功能的改善程度也明顯優(yōu)于單獨(dú)使用氟西汀的患者，通過分析可能是由于，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激改善腦血流灌注的同時(shí)，可誘導(dǎo)大腦皮質(zhì)腎上腺素能受體密度降低，令下丘腦突觸后模5-HT受體的敏感性削弱，繼而刺激海馬體、紋狀體多巴胺遞質(zhì)分泌的增加，并聯(lián)合氟西汀的抗抑郁效果，兩種方式發(fā)揮相互促進(jìn)作用，進(jìn)一步改善患者抑郁狀態(tài)。此外，在重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療過程中，通過左側(cè)前額葉進(jìn)行高頻磁刺激，對大腦皮之間、皮質(zhì)下通路和邊緣系統(tǒng)之間產(chǎn)生刺激，可刺激其興奮程度，發(fā)揮改善機(jī)體正性情緒、認(rèn)知功能的作用，而在進(jìn)一步調(diào)節(jié)患者抑郁情緒、認(rèn)知功能后，在促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)中也具有積極意義。

綜上所述，氟西汀聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療急性腦卒中后抑郁患者療效顯著，其不僅能明顯改善患者的認(rèn)知功能和神經(jīng)功能，還可提高患者的血清BDNF，降低CRP水平，且安全性好。但本研究也存在以下不足，如研究時(shí)間較短、樣本量過少等，故此結(jié)論仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。