徐瑰翎，萬治平，廖濤

商洛市中心醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，陜西 商洛 726000

隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加快，急性腦梗死的患病率也隨之增高，具有起病急、病情發(fā)展快、致殘率高、死亡率高等特點(diǎn)，為臨床治療常見腦血管疾病，已經(jīng)成為臨床治療的重難點(diǎn)[1]。有學(xué)者指出，盡早給予急性腦梗死患者積極有效的治療方案可減輕患者神經(jīng)功能損失，利于改善患者預(yù)后[2]。目前，早期溶栓治療已成為臨床治療急性腦梗死的重要方案，尿激酶屬是臨床運(yùn)用較為廣泛的溶栓藥物，可發(fā)揮溶解全身性纖溶誘導(dǎo)作用，溶栓效果明顯[3]。隨著研究的深入，阿替普酶作為第二代溶栓藥物逐漸發(fā)展起來，因其具有較高的安全性和有效性，逐漸成為臨床治療急性腦梗死的重要藥物[4]。有研究表明，血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、中樞神經(jīng)特異性蛋白(central nerve specific protein，S-100β)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)是反映機(jī)體神經(jīng)損傷的敏感標(biāo)志物，與患者神經(jīng)功能損傷關(guān)系密切，是判斷臨床治療效果以及改善患者預(yù)后的重要指標(biāo)[5]。本文旨在觀察阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的臨床效果，并探討其對(duì)患者血清NSE、NSE、S-100β、NGF水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月至2018 年1 月間在商洛市中心醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科接受治療的急性腦梗死患者100例，按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，每組50 例。觀察組中男性28 例，女性22 例；年齡50～75 歲，平均(62.78±4.10)歲；平均發(fā)病至入院溶栓治療時(shí)間(3.12±0.58)h；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?8 例，糖尿病20 例，高血脂12 例。對(duì)照組中男性26 例，女性24例；年齡51～75歲，平均(62.72±4.08)歲；平均發(fā)病至入院溶栓治療時(shí)間(3.09±0.60)h；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?6例，糖尿病19例，高血脂15例。兩組患者的一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情并簽署同意書。

1.2 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者經(jīng)CT、MRI 檢查確診為急性腦梗死，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[6]中急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者均為首次發(fā)病，并于6 h 內(nèi)接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月內(nèi)接受抗凝治療；②合并嚴(yán)重肝、腎、心功能障礙；③存在溶栓禁忌證或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏；④近3個(gè)月內(nèi)頭部嚴(yán)重外傷史；⑤合并癲癇、消化道潰瘍或急性腦出血者；⑥合并免疫功能、凝血功能障礙者；⑦合并其他惡性腫瘤疾病者。

1.3 治療方法 (1)對(duì)照組：給予尿激酶溶栓治療。選取尿激酶(生產(chǎn)廠家：湖北潛江制藥股份有限公司；規(guī)格：5 萬U；批號(hào)：H42020666) 80～150 萬U 與100 mL生理鹽水充分稀釋后，給予患者經(jīng)靜脈滴注治療，30 min 內(nèi)滴完，一周一個(gè)療程，連續(xù)治療兩個(gè)療程。(2)觀察組：給予阿替普酶(生產(chǎn)廠家：四川好醫(yī)生藥業(yè)集團(tuán)有限公司；規(guī)格：50 mg/支；批號(hào)：S20110052)溶栓治療，劑量為0.9 mg/kg，首先選擇10%的阿替普酶以靜脈推注治療的方式向患者給藥，靜脈推注治療時(shí)間在1 min 內(nèi)完成，然后將剩余劑量采用靜脈滴注的方式給藥，靜脈滴注治療時(shí)間≥1 h，一周一個(gè)療程，連續(xù)治療兩個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) (1)治療后臨床效果；(2)治療前、治療結(jié)束后血清NSE、S-100β、NGF、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、血清腫瘤壞死因子-α(serum tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)變化；(3)統(tǒng)計(jì)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況(如出血、惡心嘔吐等)。

1.5 檢測(cè)方法 采集兩組患者治療前、治療兩周后靜脈血2 mL，離心處理后分離血清放置-20℃冰箱中待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中NSE、S-100β、NGF、IL-6、CRP、TNF-α，試劑盒由上海研域生物科技有限公司提供，操作步驟按說明書進(jìn)行。

1.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]采用NHISS 評(píng)分變化評(píng)定療效。顯效：治療后，NIHSS 評(píng)分降低≥50%，生活能力、語言功能恢復(fù)正常；有效：患者NIHSS評(píng)分下降20%～49%，生活能力、語言功能尚可；無效：患者NIHSS評(píng)分下降＜20%，生活能力、語言功能未見好轉(zhuǎn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為94.0%，明顯高于對(duì)照組的78.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.315，P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的NSE、S-100β、NGF 水平比較 治療前，兩組患者的NSE、S-100β、NGF水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的NSE、S-100水平均降低，且觀察組上述各指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療后，兩組患者的NGF 均升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的NSE、S-100β、NGF水平比較(

表2 兩組患者治療前后的NSE、S-100β、NGF水平比較(

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)NSE(μg/L) S-100β(μg/L) NGF(ng/L)觀察組對(duì)照組t值P值50 50治療前19.12±3.14 19.52±3.09 0.642 0.522治療后11.48±2.10a 14.28±2.31a 6.342＜0.05治療前1.98±0.34 1.95±0.32 0.454 0.651治療后1.21±0.21a 1.48±0.22a 6.277＜0.05治療前78.12±5.12 77.98±5.20 0.135 0.892治療后118.12±10.45a 105.68±10.21a 6.020＜0.05

2.3 兩組患者治療前后的血清炎癥因子比較 治療前，兩組患者的IL-6、TNF-α、CRP比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的IL-6、TNF-α、CRP 均下降，且觀察組上述各指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清炎癥因子比較

表3 兩組患者治療前后的血清炎癥因子比較

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)IL-6(ng/L) TNF-α(ng/L) CRP(mg/L)觀察組對(duì)照組t值P值50 50治療前17.28±2.14 17.21±2.20 0.161 0.872治療后11.21±1.32a 13.28±1.45a 7.464＜0.05治療前48.12±8.45 48.50±7.58 0.236 0.813治療后28.12±4.10a 35.28±4.30a 8.521＜0.05治療前9.89±1.78 9.80±1.72 0.257 0.798治療后3.85±0.57a 4.98±0.87a 7.682＜0.05

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療期間，患者均未出現(xiàn)死亡。觀察組有2例出血，2例惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.0%；對(duì)照組中3例出血，4例惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.919，P＞0.05)。

3 討論

急性腦梗死為常見腦卒中類型之一，隨著老齡化進(jìn)程加快以及飲食習(xí)慣的改變，急性腦梗死的發(fā)病率也隨之增加[8]。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，常與多種因素有關(guān)，若治療不及時(shí)，可增加致殘風(fēng)險(xiǎn)，甚至危及患者生命安全[9]。早期溶栓治療是恢復(fù)急性腦梗死腦部血流供應(yīng)的主要措施，也是治療急性腦梗死的關(guān)鍵部分。

尿激酶和阿替普酶是臨床治療急性腦梗死的常用藥物，尿激酶具有降低血黏度、抑制血栓形成的作用[10]。阿替普酶的主要成為為糖蛋白，是人體天然存在的纖溶酶原激活劑，具有溶解血塊、溶栓的作用，是歐美國家治療急性腦梗死的首選藥物[11]。動(dòng)物研究表明，阿替普酶可保護(hù)模型小鼠神經(jīng)系統(tǒng)線粒體功能，促進(jìn)病灶周圍微血管增生，提高模型小鼠記憶能力[12]。UENO等[13]研究也表明，給予急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓治療能夠在短時(shí)間內(nèi)獲得較高的血管再通率，減輕對(duì)神經(jīng)元的損傷，效果顯著。本研究對(duì)收治的100例急性腦梗死分別給予尿激酶、阿替普酶溶栓治療，結(jié)果顯示阿替普酶溶栓治療后總有效率為94.00%，明顯高于尿激酶治療的78.00%，表明阿替普酶溶栓治療可發(fā)揮保護(hù)患者腦組織，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用。

NSE 屬特殊酸性蛋白酶，由神經(jīng)細(xì)胞分泌而來，當(dāng)腦組織受到損傷出現(xiàn)缺氧缺血時(shí)會(huì)大量釋放血清NSE，導(dǎo)致血清NSE 水平快速上升，是臨床用以評(píng)價(jià)神經(jīng)功能損傷的敏感性高指標(biāo)。NGF 可發(fā)揮促進(jìn)神經(jīng)再生及修復(fù)損傷的作用，為重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展過程中對(duì)神經(jīng)元發(fā)揮保護(hù)作用[14]。研究表明，血清NSE、S-100β與神經(jīng)元損傷密切相關(guān)，當(dāng)發(fā)生急性腦梗死時(shí)，血清NSE、S-100β水平明顯升高，與患者腦損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[15]。有學(xué)者指出，急性腦梗死患者發(fā)病48 h，S-100β表達(dá)水平若大于0.2 μg/L，則提示患者發(fā)病90 d 后機(jī)體各項(xiàng)功能恢復(fù)均不理想[16]。本研究顯示，阿替普酶溶栓治療后，患者的血清NSE、S-100β均降低，而NGF 則在治療后升高，其效果明顯優(yōu)于采用尿激酶溶栓治療效果，進(jìn)一步證實(shí)阿替普酶溶栓治療效果更加明顯，可有效恢復(fù)腦組織血流灌注，減少因缺血缺氧所造成的神經(jīng)功能損傷，為NGF的再生提供營(yíng)養(yǎng)支持。

炎癥反應(yīng)貫穿了急性腦梗死的整個(gè)病理環(huán)節(jié)。TNF-α是機(jī)體組織中促炎因子，貫穿機(jī)體組織的正常免疫與炎癥反應(yīng)；CRP為急性時(shí)相蛋白，是炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)；IL-6在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)揮腦組織作用，當(dāng)其表達(dá)水平過高直接損傷腦組織[17]。褚洪高等[16]研究表明，TNF-α、IL-6、CRP均可反映急性腦梗死患者神經(jīng)功能損傷程度，其表達(dá)水平直接影響患者病情發(fā)展水平在病情發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。本研究結(jié)果顯示，溶栓治療后患者TNF-α、IL-6、CRP 表達(dá)水平均低于治療前，但阿替普酶溶栓治療患者TNF-α、IL-6、CRP表達(dá)水平均低于尿激酶溶栓治療患者，表明阿替普酶控制機(jī)體炎癥反應(yīng)的效果優(yōu)于尿激酶。此外，本結(jié)果表明，阿替普酶治療后不良反應(yīng)發(fā)生率為8.00%，低于尿激酶治療不良反應(yīng)的14.00%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明阿替普酶溶栓治療具有較高的安全性。但本研究所選取的樣本量較少，臨床應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

綜上所述，阿替普酶質(zhì)量急性腦梗死可有效降低血清NSE、S-100β水平，改善患者神經(jīng)功能，抑制炎癥反應(yīng)，安全性高，值得臨床推廣使用。