張慧，倪凱，黃世福

安徽省藥品審評(píng)查驗(yàn)中心，安徽合肥 230051

2019 年8 月26 日新修訂《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（以下簡(jiǎn)稱：《藥品管理法》）正式頒布并于2019 年12 月1 日起實(shí)施。《藥品管理法》是我國(guó)藥品管理的基本法律，此次重大修訂進(jìn)一步健全了覆蓋藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過(guò)程的法律制度[1]。新修訂《藥品管理法》可謂亮點(diǎn)紛呈，變化之一即為取消GSP 認(rèn)證，然而認(rèn)證取消并不意味著放松監(jiān)管，GSP 認(rèn)證與藥品經(jīng)營(yíng)行政許可合二為一，將提高行政許可的門檻，標(biāo)志著藥企將面臨更加嚴(yán)厲的監(jiān)管新局面。

2019 年是藥品批發(fā)企業(yè)許可證到期換證高峰年，又值新法推行的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，該文通過(guò)對(duì)2019 年安徽省批發(fā)企業(yè)許可檢查情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，旨在分析當(dāng)前藥品批發(fā)企業(yè)存在的主要問(wèn)題并提出對(duì)策和建議，對(duì)今后新法的實(shí)施和有效監(jiān)管提供參考。

1 資料與方法

依據(jù)《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第28 號(hào)）、《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)藥化監(jiān)〔2016〕160 號(hào)）和安徽省藥品批發(fā)企業(yè)許可標(biāo)準(zhǔn)，以安徽省2019 年申請(qǐng)?jiān)S可檢查的藥品批發(fā)企業(yè)（共275 家次）為樣本，對(duì)檢查通過(guò)率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并將現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告的缺陷項(xiàng)目逐條登記，統(tǒng)計(jì)缺陷出現(xiàn)的頻率，通過(guò)高頻缺陷項(xiàng)查找出藥品批發(fā)企業(yè)存在的主要問(wèn)題。

2 結(jié)果

2019 年，安徽省藥品審評(píng)查驗(yàn)中心共接收藥品批發(fā)企業(yè)許可檢查辦件319 家，辦結(jié)315 家，其中許可到期到期換證企業(yè)219 家，專項(xiàng)檢查企業(yè)26 家，變更與許可證到期合并檢查企業(yè)20 家，新開(kāi)辦體外診斷試劑企業(yè)10家，復(fù)查企業(yè)40 家。全年檢查結(jié)果為：一次性通過(guò)230家，復(fù)查通過(guò)40 家，限期3 個(gè)月整改45 家。 見(jiàn)表1。

表1 2019 年藥品經(jīng)營(yíng)許可檢查情況匯總

由表1 可以看出，第4 季度受理辦件數(shù)和辦結(jié)數(shù)最多，原因是由于企業(yè)對(duì)2019 年12 月1 日正式實(shí)施的新《藥品管理法》中“取消GSP 認(rèn)證”后的換證檢查相關(guān)情況不了解，故換證申報(bào)期（即許可證到期6 個(gè)月）內(nèi)的企業(yè)在2019 年12 月前集中申報(bào)檢查數(shù)量增多。

表2 2019 年藥品經(jīng)營(yíng)許可檢查結(jié)果匯總

由表2 可以看出，2019 年第1 季度檢查一次性通過(guò)率比后第3 季度高，分析原因：第1 季度屬于換證高峰的初始階段，企業(yè)申報(bào)數(shù)量較后面幾個(gè)季度來(lái)說(shuō)較少，且這一時(shí)間段到期換證的企業(yè)多為安徽省大型企業(yè)，從質(zhì)量管理水平和經(jīng)營(yíng)業(yè)務(wù)能力而言均較規(guī)范，且明顯優(yōu)于小微企業(yè)，因此通過(guò)率較高。

從表3 可以看出，按檢查類型通過(guò)率相比，體外診斷試劑企業(yè)檢查的一次性通過(guò)率比其他類檢查低，原因是體外診斷試劑企業(yè)均為新開(kāi)辦企業(yè)，其對(duì)于藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理熟悉程度較低，質(zhì)量管理意識(shí)有待提高。2019年復(fù)查企業(yè)全部通過(guò)檢查，一方面說(shuō)明企業(yè)重視缺陷的整改，一方面也說(shuō)明需加強(qiáng)檢查員對(duì)復(fù)查企業(yè)的檢查，防止流于形式。

表3 2019 年藥品經(jīng)營(yíng)許可檢查企業(yè)情況及結(jié)果匯總

3 存在主要問(wèn)題

2019 年安徽省許可換證檢查占總檢查數(shù)的69.5%，經(jīng)對(duì)2019 年275 份檢查報(bào)告（除復(fù)查40 家）進(jìn)行分析，共發(fā)現(xiàn)3 127 條缺陷項(xiàng)，包括主要缺陷183 項(xiàng)，一般缺陷2 944 項(xiàng)，平均每家11.4 條缺陷項(xiàng)。 依據(jù)缺陷項(xiàng)目判定的頻次，統(tǒng)計(jì)出高頻缺陷項(xiàng)見(jiàn)表4、表5。

從上述高頻缺陷可以看出，企業(yè)當(dāng)前存在的主要問(wèn)題有以下幾方面。

（1）計(jì)算機(jī)系統(tǒng)管理存在問(wèn)題。 一部分企業(yè)對(duì)于人員權(quán)限的分配未根據(jù)各崗位的崗位職責(zé)進(jìn)行審核，導(dǎo)致存在崗位權(quán)限與職責(zé)不符的現(xiàn)象。一部分企業(yè)對(duì)于計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)未按照要求采取安全、 有效的方式進(jìn)行按日備份，或備份數(shù)據(jù)不全。 還有一部分企業(yè)未對(duì)用于存儲(chǔ)數(shù)據(jù)的介質(zhì)如硬盤(pán)等進(jìn)行合理安全的儲(chǔ)存。

（2）質(zhì)量管理體系不完善。常見(jiàn)的問(wèn)題：一是部分企業(yè)發(fā)布的質(zhì)量目標(biāo)不可量化評(píng)定，未分解到具體管理崗位，且未對(duì)每年的質(zhì)量目標(biāo)完成情況進(jìn)行審核；二是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不全面或無(wú)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不能夠?qū)ζ髽I(yè)運(yùn)行過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行有效地查找并分級(jí)；三是企業(yè)質(zhì)量管理制度不全面，制度內(nèi)容與崗位職責(zé)、操作規(guī)程發(fā)生原則性混淆等；四是內(nèi)審不符合要求：①內(nèi)審方案不合理，內(nèi)審標(biāo)準(zhǔn)照抄規(guī)范條款原文，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)質(zhì)量管理體系存在的明顯缺陷；②在質(zhì)量管理體系關(guān)鍵要素發(fā)生重大變化時(shí)未組織開(kāi)展內(nèi)審；③內(nèi)審流于形式，內(nèi)審內(nèi)容不符合崗位要求，部門人員審核自己工作。

（3）溫濕度管理意識(shí)不強(qiáng)。 仍有部分企業(yè)處于節(jié)約成本等目的對(duì)倉(cāng)庫(kù)硬件條件不能進(jìn)行提高，導(dǎo)致不能保證藥品存儲(chǔ)于要求的溫濕度環(huán)境中，或者是對(duì)倉(cāng)庫(kù)溫度長(zhǎng)時(shí)間超標(biāo)不進(jìn)行有效調(diào)控，尤其是夏季藥品陰涼庫(kù)超溫情況較多。

表4 2019 年排名前6 位的主要缺陷項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)

（4）驗(yàn)證意識(shí)驗(yàn)證管理認(rèn)證不到位、流于形式的較多。 當(dāng)前安徽省大部分藥品批發(fā)企業(yè)選擇委托驗(yàn)證，有少數(shù)企業(yè)仍認(rèn)為驗(yàn)證工作全部由被委托企業(yè)完成，企業(yè)只需將驗(yàn)證單位出具的驗(yàn)證方案、報(bào)告等資料歸檔即視為驗(yàn)證完成。常見(jiàn)問(wèn)題有企業(yè)未按驗(yàn)證結(jié)果修訂冷藏藥品管理制度、操作規(guī)程；驗(yàn)證方案、報(bào)告未履行審批手續(xù)等。

（5）企業(yè)培訓(xùn)不到位，部分企業(yè)存在培訓(xùn)內(nèi)容不全或培訓(xùn)流于形式，年年相似；培訓(xùn)針對(duì)性不強(qiáng)或效果不佳。

（6）企業(yè)設(shè)施設(shè)備檔案不完整，儲(chǔ)存、運(yùn)輸?shù)仍O(shè)施設(shè)備的定期檢查、清潔和維護(hù)記錄檔案不全。

4 風(fēng)險(xiǎn)分析

①計(jì)算機(jī)系統(tǒng)管理不規(guī)范，未能采用安全可靠的方式儲(chǔ)存數(shù)據(jù)可能造成企業(yè)經(jīng)營(yíng)數(shù)據(jù)無(wú)法追溯，屬于高風(fēng)險(xiǎn)；計(jì)算機(jī)權(quán)限的分配與崗位職責(zé)不符會(huì)造成各崗位可以進(jìn)行非本崗位的操作，導(dǎo)致企業(yè)運(yùn)行混亂，職責(zé)不清，屬于高風(fēng)險(xiǎn)。

②質(zhì)量管理體系不完善，內(nèi)審、質(zhì)量目標(biāo)等流于形式，質(zhì)量管理體系文件不全，說(shuō)明企業(yè)對(duì)于質(zhì)量管理體系的認(rèn)識(shí)不到位，重視程度不足，不能對(duì)藥品經(jīng)營(yíng)全過(guò)程進(jìn)行有效的管控，屬于高風(fēng)險(xiǎn)。

③長(zhǎng)時(shí)間庫(kù)房溫度超標(biāo)未進(jìn)行有效調(diào)控，會(huì)造成藥品質(zhì)量出現(xiàn)問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)加大，影響群眾的安全用藥，屬于高風(fēng)險(xiǎn)。

④驗(yàn)證意識(shí)模糊說(shuō)明企業(yè)對(duì)驗(yàn)證工作不夠重視，驗(yàn)證的目的是確保企業(yè)能夠配備并合理使用符合要求的設(shè)施設(shè)備，尤其是針對(duì)冷鏈藥品的儲(chǔ)運(yùn)設(shè)備。企業(yè)對(duì)驗(yàn)證工作重視程度不足會(huì)造成驗(yàn)證流于形式，不能合理規(guī)范的將驗(yàn)證結(jié)果運(yùn)用于有效指導(dǎo)儲(chǔ)存運(yùn)輸藥品，造成藥品儲(chǔ)運(yùn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，屬于高風(fēng)險(xiǎn)[2]。

5 建議

5.1 加快專職檢查員隊(duì)伍建設(shè)

目前安徽省藥品檢查員大多來(lái)自各市、縣監(jiān)管部門和直屬單位，由于機(jī)構(gòu)改革，部分人員調(diào)離藥監(jiān)系統(tǒng)或者不從事藥品監(jiān)管方面工作， 導(dǎo)致檢查員人數(shù)減少，加之自身有本職工作，不能專職從事認(rèn)證檢查。 建設(shè)專職藥品檢查員隊(duì)伍是解決問(wèn)題的根本途徑。國(guó)務(wù)院辦公廳2019 年印發(fā)的《關(guān)于建立職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊(duì)伍的意見(jiàn)》（以下簡(jiǎn)稱《意見(jiàn)》），提出構(gòu)建國(guó)家和省兩級(jí)職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊(duì)伍，配備專職檢查員，并進(jìn)一步加強(qiáng)疫苗等高風(fēng)險(xiǎn)藥品檢查[3]。 安徽省也已明確要建設(shè)專職檢查員隊(duì)伍，最終目的是提高檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的能力和水平，保障公眾的健康。

5.2 提高企業(yè)質(zhì)量管理意識(shí)，增強(qiáng)主觀能動(dòng)性

一是企業(yè)要高度重視企業(yè)法律責(zé)任和質(zhì)量管理責(zé)任的落實(shí)，增強(qiáng)藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量安全意識(shí)[4]；二是企業(yè)要充分認(rèn)識(shí)當(dāng)前的形式，新修訂藥品管理法的實(shí)施，提高了對(duì)藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)的要求，明確了企業(yè)責(zé)任，增大了處罰力度，企業(yè)應(yīng)主動(dòng)排查風(fēng)險(xiǎn)并消除安全隱患；三是企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定符合自身實(shí)際的管理文件，進(jìn)一步加強(qiáng)質(zhì)量管理體系建設(shè)，持續(xù)提高企業(yè)質(zhì)量管理水平[5]。

5.3 加大監(jiān)管力度，實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)管

國(guó)家藥監(jiān)局2019 年發(fā)布的關(guān)于貫徹落實(shí)《藥品管理法》的通知，取消GMP、GSP 后的監(jiān)管工作要求強(qiáng)化動(dòng)態(tài)監(jiān)管，要隨時(shí)對(duì)藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)GMP、GSP 等執(zhí)行情況進(jìn)行檢查[6]。 同時(shí)，要求完善藥品安全責(zé)任制度，加強(qiáng)事中、事后監(jiān)管，重典治亂，嚴(yán)懲重處違法行為[7]。繼續(xù)采取突擊檢查、異地檢查、飛行檢查等方式加強(qiáng)對(duì)藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)跟蹤檢查，重點(diǎn)檢查藥品的購(gòu)進(jìn)渠道、購(gòu)進(jìn)票據(jù)和儲(chǔ)存條件等內(nèi)容，對(duì)嚴(yán)重違法違規(guī)企業(yè)，予以依法處罰和公開(kāi)曝光。

5.4 開(kāi)展針對(duì)性培訓(xùn)，注重培訓(xùn)實(shí)效

一方面切實(shí)加強(qiáng)企業(yè)人員培訓(xùn)，及時(shí)結(jié)合藥品監(jiān)管新政和自身質(zhì)量管理相關(guān)文件，針對(duì)不同崗位需求開(kāi)展有針對(duì)性的培訓(xùn)，必要時(shí)加強(qiáng)實(shí)際操作技能培訓(xùn)[8]；一方面需加強(qiáng)檢查員能力建設(shè)，隨著當(dāng)前醫(yī)藥衛(wèi)生體制深入改革、“兩票制”、稅改、藥品上市許可持有人制度等監(jiān)管措施的相繼出臺(tái)，藥品流通領(lǐng)域企業(yè)震蕩不斷，新的業(yè)界形勢(shì)帶來(lái)新的監(jiān)管挑戰(zhàn)，檢查員必須時(shí)刻加強(qiáng)學(xué)習(xí)，不斷提升檢查能力，同時(shí)拓寬專業(yè)視野，才能從容應(yīng)對(duì)紛繁復(fù)雜的監(jiān)管形勢(shì)。

5.5 強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)管理，建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估機(jī)制

保障藥品質(zhì)量安全是貫穿藥品全生命周期的重中之中[9]。在流通環(huán)節(jié)，藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)不僅僅存在于掛靠過(guò)票、非法回收等帶來(lái)的高風(fēng)險(xiǎn)，同樣存在于經(jīng)營(yíng)過(guò)程中各環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制關(guān)鍵點(diǎn)。企業(yè)應(yīng)當(dāng)定期梳理分析自身經(jīng)營(yíng)潛在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，尤其加強(qiáng)冷藏（凍）藥品、特殊管理藥品、專門管理藥品和含特殊藥品復(fù)方制劑的管理[10]。監(jiān)管人員應(yīng)當(dāng)明確檢查重點(diǎn)，加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的意識(shí)，提升監(jiān)管檢查能力，促進(jìn)藥品流通行業(yè)健康發(fā)展。