劉立新，武云濤

血脂異常與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）密切相關(guān)，其中高甘油三酯血癥（HTG）是最常見(jiàn)的脂代謝異常。目前認(rèn)為動(dòng)脈壁內(nèi)出現(xiàn)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）遷徙是動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵啟動(dòng)因素，而LDL-C是降脂的主要靶標(biāo)；LDL-C降的越低，未來(lái)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)就越低，并且LDL-C可能沒(méi)有下限[1]。甘油三酯（TG）與ASCVD確切關(guān)系仍有爭(zhēng)議。既往研究多顯示血漿TG水平與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，也是急性胰腺炎的常見(jiàn)病因；但貝特類聯(lián)合他汀干預(yù)試驗(yàn)結(jié)果令人失望[2]。最新研究表明，富含TG脂蛋白（TRL）及其殘留物才可能是ASCVD的重要危險(xiǎn)因素。

1 HTG診斷與流行病學(xué)

國(guó)內(nèi)外均將1.7 mmol/L作為空腹TG水平上限。非空腹TG水平無(wú)公認(rèn)的截點(diǎn)值，血脂正常者即使高脂飲食后，TG很少超過(guò)4.6 mmol/L。歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)和歐洲臨床化學(xué)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)建議：空腹血漿TG≥1.7 mmol/L、非空腹血漿TG≥2 mmol/L為血脂異常標(biāo)準(zhǔn)，非空腹TG＞5 mmol/L時(shí)應(yīng)復(fù)查空腹血[3]。

國(guó)外成人HTG患病率約為10%，有明顯地域差異性。輕、中度HTG患病率與肥胖癥、2型糖尿病相似，近些年增長(zhǎng)很明顯。血漿TG＞10 mmol/L的重度HTG患病率約為0.10%～0.20%，TG＞20 mmol/L患病率約為0.014%[4]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，HTG是我國(guó)最常見(jiàn)的血脂異常，18歲以上成人患病率約11.3%～12.7%[5]。另?yè)?jù)DYSIS中國(guó)研究[6]，他汀治療后41.8%的患者有HTC，35.9%患者非HDL-C不達(dá)標(biāo)。

2 HTG分型

傳統(tǒng)的高脂蛋白血癥（HLP）Fredrickson或WHO分型，依據(jù)循環(huán)中異常脂蛋白的性質(zhì)與含量；6型中的5型包含HTG，唯一的例外是家族性高膽固醇血癥（FH，HLP 2A型）。這種分型技術(shù)上過(guò)于復(fù)雜，與遺傳學(xué)特征不完全匹配，對(duì)臨床治療或預(yù)測(cè)硬終點(diǎn)也無(wú)任何價(jià)值。國(guó)內(nèi)現(xiàn)沿用2001年NCEP ATP Ⅲ分型法，根據(jù)空腹TG水平分為：邊緣升高（≥1.7且＜2.3 mmol/L）、升高（≥2.3且＜5.6 mmol/L）和重度升高（≥5.6 mmol/L）[5]。國(guó)外目前傾向于單純根據(jù)臨床目的分成輕、中度HTG（TG 1.7～9.9 mmol/L）和重度HTG（TG≥10 mmol/L）。大多數(shù)HTG具有家族性或遺傳性，輕、中度HTG接近于多基因病變，重度HTG屬于單基因或多基因病變[7]。此外，根據(jù)病因還可分為原發(fā)性與繼發(fā)性HTG。

2.1 單基因性HTG極少數(shù)重度HTG為單基因病變，是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳，發(fā)病率在1～10/1 000 000。常于兒童和青春期發(fā)病，患者空腹乳糜微粒（CM）水平明顯升高，表現(xiàn)為乳糜微粒血癥或家族性乳糜微粒血癥綜合癥（FCS，HLP 1型），一般早期不出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化，可能與CM太大無(wú)法透過(guò)血管內(nèi)皮屏障有關(guān)。過(guò)去診斷主要靠檢測(cè)血漿脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，目前遺傳學(xué)診斷是金標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)DNA測(cè)序檢測(cè)調(diào)節(jié)TRL分解的5個(gè)基因是否出現(xiàn)罕見(jiàn)功能喪失性（LOF）雙等位基因純合子或復(fù)合雜合子突變：LPL（約占80%）、APOC2、APOA5、LMF1和GPIHBP1[4]。

2.2 多基因性HTG95%以上HTG屬于多基因易感性[7]，包括常見(jiàn)的小遺傳效應(yīng)和罕見(jiàn)的大遺傳效應(yīng)基因突變，這些突變控制著TRL的合成和/或分解代謝?？傮w上各種突變的雜合子攜帶者平均血漿TG水平高于正常人，也有部分?jǐn)y帶者的TG水平正常。

表1 原發(fā)性HTG

大多數(shù)重度HTG本質(zhì)上是強(qiáng)效應(yīng)多基因病變，即上述5個(gè)典型的FCS基因罕見(jiàn)雜合子突變和/或全基因組研究所確認(rèn)的與升TG相關(guān)常見(jiàn)基因變異，有時(shí)被稱為多因素HTG（HLP 5型）。輕、中度HTG高度類似于多基因病變（表1）[4]。單純性HTG（HLP 4型）與重度HTG相似，但基因決定度相對(duì)更低。異常β-脂蛋白血癥（HLP 3型）存在多基因基礎(chǔ)，另外包含apoE2/E2結(jié)合缺陷性純合子或APOE罕見(jiàn)結(jié)合缺陷性顯性突變?；旌闲透咧鞍籽Y（HLP 2B型）也有相似的多基因易感性，某些患者還有升LDL-C多基因易感性。

2.3 繼發(fā)性HTG長(zhǎng)期的高正向能量攝入、高脂或高升糖指數(shù)飲食以及嗜酒（每日男性＞2杯、女性＞1杯），都會(huì)引起TG升高。另外，HTG可繼發(fā)于某些疾病，如2型糖尿病、肥胖、代謝綜合征、甲狀腺機(jī)能減退、妊娠、脂肪肝、慢性腎臟病、副蛋白血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等。此外，藥物也能引起HTG，如皮質(zhì)類固醇、口服雌激素、他莫昔芬、噻嗪類、非心臟選擇性β受體阻滯劑、膽汁酸螯合劑、環(huán)磷酰胺、L-天冬酰胺酶、蛋白酶抑制劑、第二代抗精神病藥（如氯氮平和奧氮平）、異維A酸。繼發(fā)性HTG通常也有遺傳基礎(chǔ)，嚴(yán)重程度往往取決于遺傳易感性。雖然繼發(fā)因素能夠獨(dú)立引發(fā)HTG，但更多是與多基因易感性相互作用。最終表型通常是底層的多基因病變與繼發(fā)因素共同作用的結(jié)果[4，7]。

3 遺傳性低甘油三酯血癥

某些罕見(jiàn)雜合子LOF基因突變，會(huì)出現(xiàn)TG水平顯著降低。這些患者不發(fā)生ASCVD，也為T(mén)G與ASCVD因果關(guān)系提供了重要證據(jù)。例如，編碼apoC-Ⅲ的APOC3罕見(jiàn)雜合子LOF突變，可使TG降低50%并顯著增加VLDL清除[8]。APOC3純合子LOF突變時(shí)，空腹TG水平極低，脂肪負(fù)荷實(shí)驗(yàn)不能增加TG[8]。APOC3這些LOF突變都能降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)[9]。此外，ANGPTL3、ANGPTL4雜合子LOF突變也能降低血漿TG水平和ASCVD風(fēng)險(xiǎn)[10，11]。APOA5雜合子LOF突變，則會(huì)增加輕度HTG和ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，與前述的低甘油三酯血癥形成鮮明反差[10]。

4 TRL的代謝

血漿中的TG主要存在于TRL，包括CM和VLDL。來(lái)自食物的外源性TG由小腸源性CM運(yùn)輸，內(nèi)源性TG以肝源性VLDL形式進(jìn)入循環(huán)。LPL脂解作用、肝臟對(duì)TRL殘留物的攝取，決定著循環(huán)中TG水平。LPL對(duì)新分泌的TRL脂解存在飽和現(xiàn)象，一旦TRL分泌增多和血漿TG水平升高，脂解作用就會(huì)下降[12]。通常情況下，VLDL生成增多是HTG最常見(jiàn)的啟動(dòng)因素。LPL遺傳性決定穩(wěn)態(tài)水平，與TRL多少無(wú)關(guān)。許多HTG患者合并胰島素抵抗、肥胖和2型糖尿病，即所謂的“代謝綜合征”，此時(shí)VLDL分泌會(huì)增加，并且當(dāng)脂肪酸和胰島素過(guò)量時(shí)，VLDL分泌尤其明顯[13]。胰島素抵抗、循環(huán)中脂肪酸增加和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)下降，都會(huì)增加CM分泌；高血糖也能刺激CM分泌，但胰高血糖素樣肽1抑制分泌。此外，VLDL分泌增加時(shí)，如果apoC-Ⅲ升高就會(huì)減少肝臟攝取TRL殘留物，加重血脂異常[14]。

5 TRL與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)

前瞻性隊(duì)列研究、基因?qū)W研究、隨機(jī)對(duì)照研究及薈萃分析等證實(shí)，TG升高與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，也是ASCVD獨(dú)立危險(xiǎn)因素。哥本哈根心臟研究中，非空腹TG為6.6 mmol/L與0.8 mmol/L相比，校正后心肌梗死、缺血性卒中和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加5倍、3倍和2倍[15，16]。雖然血漿TG和TRL水平升高與ASCVD有關(guān)，但TG對(duì)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)度以及TRL作用于動(dòng)脈壁的確切機(jī)制尚不清楚。血漿TG與ASCVD關(guān)聯(lián)程度，不同研究存在較大差異；校正HDL或非HDL-C后，血漿TG與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性就會(huì)減弱甚至消失[17]。另外，對(duì)dal-OUTCOMES研究的15 817例ACS患者和MARICL研究的1501例患者薈萃分析[18]顯示，空腹TG水平升高與ACS患者短期及長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)：TG每升高0.113 mmol/L，長(zhǎng)期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加1.8%（95%CI：1.011～1.024），ACS短期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加1.4%（95%CI：0.996～1.032）。有真實(shí)世界研究[19]觀察過(guò)196 717例ASCVD患者，HTG普遍存在，TG增加與ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)逐步升高有關(guān)，25%的患者LDL已達(dá)標(biāo)但合并HTG，最可能獲益于進(jìn)一步治療。因此，即使他汀有效控制LDL-C后，高TG患者仍有較高的心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)，這可能與TRL及其殘留物有關(guān)，而TRL可作為進(jìn)一步治療的重要靶標(biāo)。最后，孟德?tīng)栯S機(jī)研究和異常β-脂蛋白血癥，都支持TG或TRL與ASCV間存在相對(duì)直接的因果關(guān)系[4，7]。

TRL是除LDL-C、HDL-C之外，另一個(gè)可能影響ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，尤其是LPL作用于VLDL、CM所產(chǎn)生的殘留物，由于含有較多膽固醇而有致動(dòng)脈粥樣硬化潛力。不是所有TRL都有致動(dòng)脈粥樣硬化作用，較大的顆粒如新生CM，就無(wú)法進(jìn)入動(dòng)脈壁。TG會(huì)被大多數(shù)細(xì)胞降解，而膽固醇不能被降解且能留在內(nèi)膜泡沫細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)蓄積。富含膽固醇酯的較小TRL（即殘留物）能夠滲入動(dòng)脈壁，通過(guò)促炎和促血栓等途徑致動(dòng)脈粥樣硬化形成。TRL所含膽固醇，即殘留膽固醇，可能是致動(dòng)脈粥樣硬化和ASCVD主要因素，而不是高TG水平。此外，TRL、LDL都含單個(gè)apoB分子。大多數(shù)循環(huán)中的TG是由富含TG的VLDL及其殘留物攜帶，因此血漿TG水平實(shí)際反映了循環(huán)中含apoB的TRL，非HDL-C能夠代表所有含apoB脂蛋白。一項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)研究顯示，所有含apoB脂蛋白對(duì)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)具有相似作用[20]。TRL介導(dǎo)的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)似乎與循環(huán)中含apoB顆粒水平有關(guān)，與TG無(wú)關(guān)；并且降TG臨床獲益與降低apoB有關(guān)，與血漿TG水平改變無(wú)關(guān)[4]。

因此，非HDL-C或apoB實(shí)際反應(yīng)了TRL所含殘留膽固醇與LDL-C之和，而高水平的TRL或殘留膽固醇可能是真正的ASCVD危險(xiǎn)因素；或許血漿TG水平只是殘留膽固醇的一個(gè)標(biāo)記，而HDL-C只是心血管健康的一個(gè)標(biāo)志。

6 TG與胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)

重度HTG會(huì)導(dǎo)致急性胰腺炎，約1%～10%急性胰腺炎與此有關(guān)。不清楚是否所有TRL都有相同風(fēng)險(xiǎn)。TG適度升高的情況下，胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)與TG呈劑量依賴性[21]。TG在2.0～3.0 mmol/L時(shí)，胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加（HR 2.4），但絕對(duì)值很低（每萬(wàn)個(gè)患者年發(fā)生5.5次事件）。TG在10～20 mmol/L時(shí)，有3%發(fā)生胰腺炎；TG＞20 mmol/L時(shí)，15%發(fā)生急性胰腺炎；某些研究的發(fā)病率更高，一項(xiàng)德國(guó)研究中，TG＞11.3 mmol/L的患者中19%發(fā)生了胰腺炎[4]。罕見(jiàn)單基因FCS患者發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)最高，這些患者CM升高最明顯，由于脂解能力嚴(yán)重受損，此時(shí)殘留物及下游脂蛋白水平可能太低而無(wú)法測(cè)出。TG＞10 mmol/L就能獨(dú)自誘發(fā)急性胰腺炎，但許多患者尤其TG較低水平發(fā)生的胰腺炎，可能存在誘因，如飲酒、膽結(jié)石或服用藥物。這些因素或者加重HTG，或者直接誘發(fā)急性胰腺炎。HTG相關(guān)胰腺炎的確切機(jī)制還不清楚。一般認(rèn)為主要因素是極高水平的游離脂肪酸引起局部微環(huán)境改變，尤其PH變化。某些遺傳因素，如CTFR基因多態(tài)性或APOE E4等位基因可能也起作用[4]。有研究評(píng)估了117 865例丹麥患者，提示HTG相關(guān)炎癥反應(yīng)與急性胰腺炎發(fā)生有關(guān)[22]。

7 治療

7.1 生活方式重點(diǎn)是改變與TG升高相關(guān)的不良生活方式，控制危險(xiǎn)因素及誘因[1，23]。首先應(yīng)戒酒，單純戒酒最多可降低酗酒者80%的TG。其次增加鍛煉，有氧運(yùn)動(dòng)約能降低10%～20%的TG。飲食方面，最重要的是減少凈熱量攝入。建議多吃富含纖維的低升糖指數(shù)食品，少吃富含碳水化合物的精制食物、蔗糖和果糖，不吃反式脂肪酸，少吃飽和脂肪酸食物，如熱帶植物油、脂肪或加工肉類、甜品、奶油和黃油等，可選擇單不飽和脂肪（特級(jí)初榨橄欖油）和多不飽和脂肪（非熱帶植物油），多吃蔬菜、全麥?zhǔn)称贰４送?，飲食補(bǔ)充n3-PUFA，如魚(yú)、亞麻籽等，可使TG降低10%～15%。

輕、中度HTG患者最主要的任務(wù)是減肥。體重每下降1 kg，TG降低0.1 mmol/L。重度HTG和空腹乳糜微粒血癥患者，還應(yīng)限制飲食脂肪＜30 g /d，可選擇中鏈甘油三酯，其能繞過(guò)乳糜微粒形成，直接經(jīng)門(mén)靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟代謝。

7.2 現(xiàn)有藥物治療降TG主要目的是降低ASCVD及急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)。常用降脂藥對(duì)TG有不同的影響。主降LDL-C藥物如他汀、依折麥布和PCSK9抑制劑，可降低TG達(dá)5%～15%。貝特類、ω-3-脂肪酸和煙酸，可使TG降低25%～45%。盡管降LDL-C藥物僅對(duì)TG有中等影響，但能明顯降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。因此，HTG首先應(yīng)考慮LDL-C達(dá)標(biāo)，再確定TG剩留風(fēng)險(xiǎn)能否引起急性胰腺炎和/或ASCVD，評(píng)估是否啟動(dòng)降TG藥物，如貝特類、ω-3-脂肪酸或煙酸。目前沒(méi)有充分證據(jù)顯示貝特類、煙酸與他汀聯(lián)用能夠改善ASCVD預(yù)后，也無(wú)高質(zhì)量數(shù)據(jù)支持特定降TG治療可以降低急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)。

7.2.1 貝特類盡管存在個(gè)體差異性，貝特類最多可降低TG達(dá)70%。貝特類單藥治療時(shí)，能夠降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)；與他汀聯(lián)用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步下降，雖然亞組分析顯示，HTG和低HDL-C患者可能獲益[24，25]。國(guó)外醫(yī)學(xué)中心建議對(duì)LDL-C已達(dá)標(biāo)但ASCVD剩留風(fēng)險(xiǎn)偏高（如糖尿?。┣页掷m(xù)TG≥2.26 mmol/L患者，加用貝特類。

7.2.2 ω-3脂肪酸高劑量ω-3脂肪酸（＞2 g/d）能夠不同程度降低TG水平，低劑量（1 g/d）時(shí)不能降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。REDUCE-IT試驗(yàn)[26]入選了8179例服用他汀的患者，70.7%為二級(jí)預(yù)防（已確診心血管疾?。?，29.3%為一級(jí)預(yù)防（糖尿病或至少一種心血管高危因素），隨訪4.9年。Vascepa（二十碳五烯酸乙酯，EPA）4 g/d可使首次主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低25%，關(guān)鍵次級(jí)終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低26%；其他如心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%，致死性或非致死性心梗風(fēng)險(xiǎn)降低31%，致死性或非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低28%，急性或緊急血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)降低35%、不穩(wěn)定型心絞痛住院風(fēng)險(xiǎn)下降32%。該獲益不清楚是否與下列因素有關(guān)，如特定的高純度EPA、高劑量、研究人群，或安慰劑礦物油可能的有害作用；另外，是否由降低TG之外的其他因素所致，因?yàn)楂@益與基線TG水平無(wú)關(guān)。

7.3 最新的治療方法7.3.1 新型貝特類和ω-3制劑培馬貝特（Pemafibrate，K-877）完全不同于傳統(tǒng)貝特類，是一種選擇性PPARα激動(dòng)劑，能夠降低TG達(dá)35%～45%，還能降低脂蛋白膽固醇（RemL-C）、非HDL-C、apoB100、apoB-48和apoC-Ⅲ等；聯(lián)用他汀時(shí)，無(wú)任何藥物相互作用。與非諾貝特相比，培馬貝特降低TG、非HDL-C和升高HDL-C作用更強(qiáng)，腎、肝不良事件更少。培馬貝特主要經(jīng)肝臟代謝，經(jīng)尿排泄僅占14.5%，可安全用于慢性腎臟病患者。目前正進(jìn)行PROMINENT（NCT03071692）3期臨床試驗(yàn)[27]，將入選10 000例服用他汀的2型糖尿病合HTG患者，主要評(píng)估ASCVD預(yù)后影響。預(yù)計(jì)2021年公布結(jié)果。

Epanova是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)處方ω-3脂肪酸，源自魚(yú)油，由二十二碳六烯酸（DHA）和EPA超純混合物組成，能夠有效降低TG，適用于輔助飲食調(diào)整及治療嚴(yán)重HTG（＞5.65 mmol/L）。STRENGTH（NCT02104817）研究[28]入選了13 086名心血管高危的HTG患者，評(píng)估Epanova（4 g/d）聯(lián)用他汀對(duì)ASCVD預(yù)后影響。由于Epanova使患者受益的可能性很低，該研究已于2020年1月終止。不清楚是否與該藥所含DHA成分有關(guān)，DHA可能會(huì)增加LDL-C水平。

7.3.2 降低apoC-Ⅲ治療ApoC-Ⅲ由小腸和肝臟合成，隨TRL進(jìn)入循環(huán)，是TG脂解和TRL殘留物清除的重要抑制因子。ApoC-Ⅲ能夠抑制LPL活性、減少VLDL脂解，抑制肝細(xì)胞受體介導(dǎo)的攝取、延遲肝臟清除TRL殘留物，還能增強(qiáng)VLDL向sLDL轉(zhuǎn)化、增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)；基因?qū)W證實(shí)可作為降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的靶標(biāo)。Volanesorsen（ISIS304801或IONIS-APOCⅢRx）是一種皮下注射的改進(jìn)型2'-O-甲氧基乙基嵌合體反義抑制劑，能夠抑制apoC-Ⅲ mRNA翻譯。2期試驗(yàn)（NCT01529424）[29]中，每周注射300mg能夠降低TG達(dá)80%。該藥可使apoC-Ⅲ降低＞80%，并能改善糖代謝，對(duì)LDL-C無(wú)影響。有研究顯示Volanesorsen通過(guò)與LPL活性無(wú)關(guān)的其他機(jī)制，使3例FCS患者TG下降多達(dá)86%[30]。APPROACH（NCT02211209）是一項(xiàng)52周的3期臨床試驗(yàn)[31]，入選66例TG≥8.4 mmol/L的FCS患者，Volanesorsen組TG降低了77%，而安慰劑組TG增加了18%（P＜0.0001）。2/3患者出現(xiàn)注射部位反應(yīng)，15例出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，2例＜25×109/L。血小板減少癥可能與反義表達(dá)有關(guān)，并使5例患者提前終止試驗(yàn)。COMPASS（NCT02300233）是一項(xiàng)26周的3期試驗(yàn)，113例空腹TG≥5.7 mmol/L的患者2：1隨機(jī)分組，Volanesorsen組TG降低了72%，安慰劑組增加了1%（P＜0.0001）；1/4患者出現(xiàn)注射部位反應(yīng)，1例血清病，未發(fā)現(xiàn)血小板減少癥。在COMPASS和APPROACH研究中，安慰劑組和Vlanesorsen組分別出現(xiàn)9例和1例胰腺炎（P=0.0185）。生活質(zhì)量分析顯示胰腺炎的癥狀更輕。該藥目前正進(jìn)行APPROACH開(kāi)放標(biāo)簽研究、BROADEN研究。2018年FDA因存在血小板減少風(fēng)險(xiǎn)未批準(zhǔn)Volanesorsen用于FCS，2019年5月歐洲藥品管理局有條件批準(zhǔn)該藥用于FCS治療。

AKCEA-APOCⅢ-LRx是新一代靶向apoC-Ⅲ的N-乙酰半乳糖胺（GalNac）共軛反義寡核苷酸藥物。對(duì)67例輕度HTG（TG≥2.26 mmol/L）健康志愿者進(jìn)行的1/2a試驗(yàn)中，AKCEA-APOCⅢ-LRx 30 mg/周皮下注射6周后，血漿TG降低了71%，apoC-Ⅲ劑量依賴性降低了84%。還觀察到apoB降低30%，HDL-C升高100%。停止治療90 d后，apoC-Ⅲ水平仍維持降低50%。未發(fā)現(xiàn)注射部位反應(yīng)或流感樣反應(yīng)，無(wú)腎功能異常或血小板減少。2020年1月新完成的2期臨床試驗(yàn)（NCT03385239）共入選114例有心血管病或高危的HTG患者，治療至少6個(gè)月。初步結(jié)果顯示：AKCEA-APOCⅢ-LRx能夠劑量依賴性降低空腹TG水平，每月1次最高劑量50 mg組超過(guò)90%的患者TG≤1.7 mmol/L，而安慰劑組＜5%；apoC-Ⅲ、VLDL-C和殘留膽固醇均出現(xiàn)顯著降低，HDL-C明顯增加；主要副作用是注射部位反應(yīng)，無(wú)肝、腎功能異?；蜓“鍦p少。ARO-APOC3是另一種有前景的apoC-Ⅲ靶向RNAi藥物，目前正進(jìn)行FCS、HTG患者的1期試驗(yàn)（NCT03783377）。

7.3.3 降低血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）治療基因?qū)W證實(shí)ANGPTL3作為HTG治療靶標(biāo)，能夠降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。單克隆抗體evinacumab和反義寡核苷酸藥物IONISANGPTL3-LRx都能減少ANGPTL3這種肝源性蛋白。Evinacumab主要在血漿中結(jié)合已成熟的ANGPTL3，IONISANGPTL3-LRx主要作用于肝細(xì)胞阻止ANGPTL3生成。對(duì)純合子FH患者，evinacumab分別降低LDL-C、TG和HDL-C達(dá)49%、47%和36%[32]。IONIS-ANGPTL3-LRx是一種靶向ANGPTL3的GalNac修飾的反義寡核苷酸藥物。IONIS-ANGPTL3-LRx可使HTG患者的TG、LDL-C分別降低63.1%、32.9%[33]。鼠類模型中，還能降低肝臟TG含量，使其不同于抗ANGPTL3抗體。目前IONIS-ANGPTL3-LRx正對(duì)2型糖尿病、脂肪肝和TG＞2.3 mmol/L患者進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)（NCT03371355），有潛力成為一種降致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白的獨(dú)特藥物，用于LDL-C控制不佳、TG升高和脂肪肝的患者。

7.3.4 LPL基因治療2012年歐洲上市的阿利潑金（Glybera），主要用于LPL缺乏癥基因治療，該藥2017年10月到期后未再申請(qǐng)銷售授權(quán)。這種攜帶LPL p.S447X功能亢進(jìn)性突變基因的腺相關(guān)病毒亞型1（AAV1）載體，需在脊麻下行肌內(nèi)注射。TG會(huì)在12周內(nèi)降至正常，但只有少數(shù)病例能夠持久獲益，多數(shù)患者TG會(huì)在6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)至原水平[34]。

7.4.5 二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶（DGAT）抑制劑DGAT1能夠調(diào)控膳食脂肪的吸收與TG合成，基因?qū)W未證實(shí)DGAT1可成為重度HTG或ASCVD風(fēng)險(xiǎn)靶標(biāo)。Pradigastat和AZD7687是2種腸道DGAT1口服抑制劑，其中AZD7687經(jīng)常出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)。有研究顯示，6例FCS患者服用Pradigastat后，空腹TG水平降低了70%[35]。輕度血脂異常的肥胖患者服用Pradigastat，也能改善TG和其他代謝指標(biāo)。但頻發(fā)的腹瀉、惡心等副作用，限制了這些藥物的應(yīng)用。

7.4.6 ApoC-Ⅱ、apoA-Ⅴ和ANGPTL 4靶向治療ApoC-Ⅱ是一種LPL必備的輔因子，能夠激活LPL。ApoC-Ⅱ完全缺乏約占FCS總數(shù)的2%，屬于急性胰腺炎高危?；?qū)W未證實(shí)apoC-Ⅱ可作為ASCVD靶標(biāo)。一種apoC-Ⅱ模擬肽顯示出治療HTG的良好前景[36]。ApoA-Ⅴ通過(guò)部分定義機(jī)制增加LPL活性，基因?qū)W證實(shí)是ASCVD良好靶標(biāo)[37]。增加apoA-Ⅴ水平能夠預(yù)防ASCVD，可用于apo A-Ⅴ完全缺乏的FCS患者。ANGPTL4類似于ANGPTL3，能夠調(diào)控LPL活性，但確切機(jī)制不清楚[38]?；蛩綔p弱ANGPTL4表達(dá)，能夠改善血脂與血糖水平，降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。鼠類應(yīng)用抗ANGPTL4抗體會(huì)誘發(fā)腸系膜腺炎，為人類應(yīng)用提出了警告。

總之，流行病學(xué)及遺傳學(xué)研究均證實(shí)TRL及其殘留物才是ASCVD的重要危險(xiǎn)因素，而TRL可作為L(zhǎng)DL-C之外心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的重要標(biāo)志及治療目標(biāo)。目前通過(guò)研究TRL分子途徑，已識(shí)別出許多新的治療靶標(biāo)，部分進(jìn)入了臨床研究。希望未來(lái)更多研究能夠明確TG、TRL與ASCVD的確切關(guān)系，并尋找到降低LDL-C之外心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的更有效方法。