朱文明，雷靜，程端，王敏，哈斯也提·玉努斯，楊璐銘，孫海娟

心臟手術(shù)后出現(xiàn)的低心排綜合征（LCOS）與死亡率增加、多器官功能的衰竭、延長ICU停留時(shí)間及住院時(shí)間密切相關(guān)，這種綜合征的特征是心臟泵功能的降低，導(dǎo)致氧輸送的減少，隨后出現(xiàn)組織器官灌注的缺血、缺氧，表現(xiàn)為少尿，乳酸增高、酸中毒等臨床癥狀[1，2]，約20%的體外循環(huán)術(shù)后易出現(xiàn)LOCS[3]。左西孟旦是新近研發(fā)的一種鈣離子增敏劑，通過發(fā)揮獨(dú)立于β-腎上腺素能的強(qiáng)心作用而治療失代償期心力衰竭，在一些難治性心力衰竭治療中療效明確[4]；既往在多項(xiàng)Meta分析結(jié)果中表明，左西孟旦能減少心臟手術(shù)患者的病死率，減少并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)縮短患者術(shù)后ICU的停留時(shí)間，減少住院時(shí)間等方面有很好的應(yīng)用前景[5，6]，然而，最近兩個(gè)大的RCT研究中未顯示出左西孟旦在心臟手術(shù)中的優(yōu)勢(shì)[7，8]，因此，目前關(guān)于左西孟旦在心臟手術(shù)應(yīng)用仍存在爭議，本文使用Meta分析的方法評(píng)價(jià)左西孟旦對(duì)心臟手術(shù)患者的死亡率及并發(fā)癥影響。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：RCT研究；②研究對(duì)象：心臟手術(shù)患者在術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后使用左西孟旦；③干預(yù)措施：左西孟旦組在術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后使用左西孟旦；對(duì)照組使用安慰劑；④主要結(jié)局指標(biāo)為病死率，包括28 d病死率、住ICU病死率、住院病死率等，次要結(jié)局指標(biāo)為急性腎損傷、低心排綜合征、心肌損傷、心房顫動(dòng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為兒童或先天性心臟病患者；②重復(fù)發(fā)表；③數(shù)據(jù)不完整或無相關(guān)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.2 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、EMBase和The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，搜尋左西孟旦用于心臟手術(shù)患者的RCT研究，檢索時(shí)限從建庫開始至2018年8月。英文檢索詞包括“Levosimendan”、“Cardiac Surgery”、“Coronary Artery Bypass Grafting”、“Valve Surgery”、“l(fā)ow cardiac output syndrome”等。同時(shí)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取由2名研究人員按照檢索策略獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對(duì)，如有分歧，則通過討論解決，文獻(xiàn)篩選首先閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除重復(fù)文獻(xiàn)及明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，閱讀全文，按照納入標(biāo)準(zhǔn)，確定最終是否納入。提取資料包括：①納入研究的基本情況，包括納入研究第一作者、發(fā)表出版年份；②納入研究的基線體征，如樣本量、年齡、術(shù)前射血分?jǐn)?shù)、干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)；③主要結(jié)局及次要結(jié)局的相關(guān)數(shù)據(jù)；

1.4 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)由2名研究人員獨(dú)立采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，從隨機(jī)方法、分配隱藏、對(duì)研究對(duì)象和實(shí)施者采用盲法、對(duì)結(jié)果測量實(shí)施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚來源7個(gè)方面對(duì)每篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Stata 12.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及合成，二分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，各統(tǒng)計(jì)量均以95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，首先對(duì)納入研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.10），同時(shí)結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小，若各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性（P＞0.1且I2＜50.0%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若各研究結(jié)果間存在明顯的異質(zhì)性（P≤0.1或I2≥50.0%），則首先尋找異質(zhì)性來源，對(duì)有明顯臨床異質(zhì)性的，通過亞組分析或敏感性分析處理，對(duì)無明顯臨床異質(zhì)性的，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初步檢索共獲得726篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入18項(xiàng)RCT研究，共2799例患者，其中左西孟旦組1399例，對(duì)照組1400例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)納入研究的基本特征見表1，納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)的總體評(píng)價(jià)見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)后死亡率共納入18項(xiàng)RCT研究，包含2799例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示：各研究間不存在明顯的異質(zhì)性（P=0.37，I2=6.7%），故采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，左西孟旦組可降低心臟手術(shù)后患者的死亡率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.75，95%CI：0.58～0.99，P=0.039；圖2）。

我們進(jìn)一步根據(jù)納入研究基線不同水平，按照心功能、手術(shù)方式，用藥時(shí)間，用藥方式進(jìn)行了不同的亞組分析，顯示術(shù)前射血分?jǐn)?shù)＜40%的亞組中，左西孟旦組的死亡率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.58，95%CI：0.39～0.85，P=0.005）；行冠狀動(dòng)脈移植術(shù)的患者術(shù)后死亡率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.28，95%CI：0.12～0.61，P=0.002）；術(shù)前用藥的患者術(shù)后死亡率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.52，95%CI：0.32～0.83，P=0.007）；用藥給予負(fù)荷量的患者術(shù)后死亡率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.54，95%CI：0.32～0.89，P=0.017；表3）。

2.3.2 術(shù)后急性腎損傷發(fā)生率共13項(xiàng)研究，包含2577例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示：各研究間不存在明顯的異質(zhì)性（P=0.60，I2=0.0%），故采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，左西孟旦組可降低心臟手術(shù)后患者的急性腎損傷發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.70，95%CI：0.53～0.92，P=0.011；圖3）。

2.3.3 術(shù)后心肌損傷發(fā)生率共11項(xiàng)研究，包含2217例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示：各研究間不存在明顯的異質(zhì)性（P=0.69，I2=0.0%），故采用固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，左西孟旦組不能降低心臟手術(shù)后患者的心肌損傷發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.89，95%CI：0.70～1.13，P=0.351；圖4）。

表2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.4 術(shù)后低心排綜合征發(fā)生率在7項(xiàng)研究中包含1927例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示：各研究間存在明顯的異質(zhì)性（P=0.01，I2=66.5%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，左西孟旦組可降低心臟手術(shù)后患者的低心排綜合征發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.44，95%CI：0.25～0.77，P=0.004；圖5）。

圖2 術(shù)后死亡率森林圖

表3 納入研究死亡率的亞組分析

圖3 術(shù)后急性腎損傷發(fā)生率的森林圖

圖4 術(shù)后心肌損傷發(fā)生率的的森林圖

圖5 術(shù)后低心排綜合征發(fā)生率的森林圖

我們進(jìn)行靈敏度分析，重復(fù)分析所有文獻(xiàn)，剔除了最大的研究[7]，其余6例研究Meta分析顯示：各研究間不存在明顯的異質(zhì)性（P=0.67，I2=0.0%），應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，兩組之間差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.31，95%CI：0.21～0.45，P＜0.001；圖6）。

2.3.5 術(shù)后房顫發(fā)生率有9項(xiàng)研究包含1183例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示：各研究間存在明顯的異質(zhì)性（P=0.00，I2=72.8%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，左西孟旦組不能可降低心臟手術(shù)后患者房顫發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.80，95%CI：0.56～1.14，P=0.212；圖7）。

圖7 術(shù)后房顫發(fā)生率的森林圖

3 討論

本研究通過系統(tǒng)檢索18篇文獻(xiàn)共2799例患者納入到本研究中，Meta分析的結(jié)果顯示：左西孟旦組與對(duì)照組相比，在圍手術(shù)期使用左西孟旦可降低心臟手術(shù)后患者的死亡率，特別是在亞組分析中心功能EF值＜40%、行冠狀動(dòng)脈移植術(shù)、在術(shù)前用藥和給予負(fù)荷量劑量的患者獲益更明顯，這與既往的研究結(jié)果是一致的，他們的結(jié)果顯示，Landoni等[25]研究記錄10項(xiàng)研究中440例患者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用左西孟旦可使心臟手術(shù)后患者生存率明顯提高，并顯著減低術(shù)后心肌肌鈣蛋白的高峰釋放。Maharaj等[26]記錄的17項(xiàng)研究中729例患者應(yīng)用左西孟旦可使冠狀動(dòng)脈重建術(shù)后患者生存率提高，Zhou等[27]13項(xiàng)研究中的1345例患者，應(yīng)用左西孟旦后顯著降低術(shù)后死亡率。這些研究結(jié)果提示左西孟旦具有抗缺血、心肌保護(hù)和擴(kuò)血管效應(yīng)，從而使冠脈血流增加，改善心功能，降低死亡率。

此外，在并發(fā)癥方面，我們的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后急性腎損傷和低心輸出量的發(fā)生率與對(duì)照組相比顯著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)于心肌損傷及術(shù)后房顫的發(fā)生率無明顯減少，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往的Lim等[28]研究的結(jié)論相一致，在心臟手術(shù)患者中，術(shù)后低心輸出量發(fā)生顯著增加術(shù)后病死率，低心輸出量引起心肌收縮功能下降，往往同時(shí)伴有舒張功能障礙，最終導(dǎo)致心臟泵衰竭，左西孟旦在增強(qiáng)心肌收縮力和擴(kuò)張冠脈的同時(shí)不增加氧耗，對(duì)于圍術(shù)期心梗伴心原性休克的患者療效較好，同時(shí)Lunghetti等[29]提出左西孟旦對(duì)嚴(yán)重心力衰竭患者的舒張功能治療存在一定的優(yōu)勢(shì)。在本研究中還發(fā)現(xiàn)左西孟旦的應(yīng)用顯示術(shù)后AKI患者的數(shù)量明顯減少，這樣的結(jié)果可主要?dú)w因于全身血流動(dòng)力學(xué)的改善，增加心輸出量同時(shí)并降低右房壓力，包括中心靜脈壓[30]，進(jìn)一步降低腎靜脈壓，從而增加腎臟血流。此外，因?yàn)槟I血流量取決于血管阻力，左西孟旦通過K-ATP通道使局部血管舒張，增加腎灌注，從而增加腎小球?yàn)V過率。最后左西孟旦具有獨(dú)特抗炎和抗凋亡特性，起到保護(hù)并改善腎功能作用[31]。綜上分析，本研究認(rèn)為，左西孟旦有益于心臟手術(shù)患者，可降低心臟手術(shù)患者的死亡率，減少術(shù)后并發(fā)癥，改善預(yù)后。

本研究尚存在局限性：①本研究中，雖排除了一些低質(zhì)量文獻(xiàn)，但仍有一半的研究是屬于小臨床試驗(yàn)，單中心、樣本量小于50例。②雖然已全面地搜尋文獻(xiàn)，但由于檢索方法及文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)的不同，仍不能排除潛在的發(fā)表偏倚。