胡艷杰，梁詩琪，張星霞，黃明君，李卡

目前新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）疫情已在全球蔓延，新型冠狀病毒感染的肺炎治療方案（試行第七版）指出：可使用腸道微生態(tài)調節(jié)劑，維持腸道微生態(tài)平衡，預防繼發(fā)細菌感染[1]。研究顯示，益生菌可通過啟動肺泡巨噬細胞，促進分泌性免疫性球蛋白IgA、T淋巴細胞及NK細胞的分泌表達，提高呼吸道和腸道粘膜免疫與機體免疫力，在宿主防御肺炎方面發(fā)揮保護作用。在肺部疾病的益生菌干預研究中，乳酸桿菌和雙歧桿菌在呼吸道病毒感染動物模型中的保護作用已被充分證實[2]，但目前并未形成完善的重癥肺炎伴呼吸功能不全患者早期腸內營養(yǎng)臨床應用的支持證據。本研究通過系統檢索關于微生態(tài)制劑應用的相關研究，運用循證護理方法對文獻進行質量評價和總結，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 問題確立按照PICO原則提出護理問題：P（patient）為新型冠狀病毒感染的肺炎重癥患者、病毒性肺炎患者、呼吸困難患者、肺部感染患者；I（interventions）為應用微生態(tài)制劑；C（control）為未應用微生態(tài)制劑；O（outcome）為感染發(fā)生率，ICU住院時間；S（study design）為隨機對照研究。

1.2 檢索策略以“新型冠狀病毒感染性肺炎、病毒性肺炎、呼吸困難、呼吸衰竭、肺部感染”“益生菌、益生元、合生元、微生態(tài)制劑”為中文關鍵詞；以“novel coronavirus pneumonia/COVID-19/Viral pneumonia/Respiratory Failure/expiratory dyspnea”“probiotic preparations/probiotics”為英文關鍵詞，計算機檢索Web of Science、PubMed數據庫、荷蘭醫(yī)學文摘數據庫（Embase）、Medline數據庫、中國知網（CNKI）、萬方知識數據服務平臺內有關微生態(tài)制劑在重癥肺炎合并呼吸功能不全患者中應用的相關證據，檢索時限為建庫至2020年2月。以PubMed數據庫為例，檢索式為((((novel coronavirus pneumonia) OR (respiratory failure)) OR(expiratory dyspnea)) OR (mechanical ventilation))AND ((probiotic preparations) OR (probiotics))。

1.3 文獻的納入和排除標準納入標準：①研究對象為新型冠狀病毒感染重癥患者或存在呼吸功能不全的患者，年齡≥18歲，干預措施為應用微生態(tài)制劑（即試驗組），對照組為未使用微生態(tài)制劑；②證據類型為指南、證據總結、系統評價、專家共識及高質量隨機對照研究；③發(fā)表語言限定為中文和英文。排除標準：①內容與新型冠狀病毒感染重癥患者或呼吸功能不全患者的微生態(tài)制劑使用無緊密聯系；②不能獲取全文。

1.4 文獻質量評價標準本研究采用英國2012年更新的臨床指南研究與評價Ⅱ（AGREEⅡ）評價指南質量[3]；采用荷蘭VU大學（Vrije Universiteit）醫(yī)學研究中心和加拿大渥太華大學聯合發(fā)布的AMASTAR（Assessment of Multiple Systematic Reviews）量表評價系統評價質量[4]；采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心對應的評價標準對隨機對照試驗和專家共識進行評價[5]。

1.5 文獻評價人員與過程

1.5.1 評價人員評價人員資質條件：①有循證醫(yī)學方法學學習基礎；②醫(yī)學類研究生學歷；③從事臨床醫(yī)學專業(yè)領域。④在臨床營養(yǎng)支持及腸道微生態(tài)方面研究經歷不少于5年。

1.5.2 評價過程所有文獻由2名研究者根據文獻評價標準獨立評價，當出現意見分歧時2名研究者先討論后由指導老師判定，達成意見統一后再決定文獻的納入或剔除。當有不同來源的證據結論之間存在沖突時，遵循的納入原則為循證證據優(yōu)先，高質量證據優(yōu)先，最新發(fā)表的權威文獻優(yōu)先。

1.6 證據的分級與推薦本研究采用澳大利亞JBI在2014年發(fā)布的《證據預分級及證據推薦級別系統》[6]對納入研究進行證據等級劃分和推薦級別劃分。該系統根據研究和設計的科學性和嚴謹性將證據分為5級，設計越嚴格其證據水平越高。同時依據證據的FAME結構，即證據的可行性、適應性、臨床意義、有效性將證據推薦級別分為A級推薦（強推薦）和B級推薦（弱推薦）兩個級別。

2 結果

2.1 納入文獻的一般情況本研究初步檢索共獲得文獻479篇，經篩選最終納入7篇[7-13]，其中系統評價2篇[9，11]、隨機對照試驗5篇[7，8，10，12，13]。文獻具體檢索及篩選過程見圖1，納入文獻的一般資料見表1。

2.2 納入文獻的質量評價結果

圖1 微生態(tài)制劑在新型冠狀病毒感染肺炎中應用的文獻檢索流程圖

表1 納入文獻的一般資料

2.2.1 系統評價的質量評價結果本研究共納入2篇系統評價，Weng等[9]和Bo等[11]的系統評價按照AMASTAR量表除條目9“是否對可能的發(fā)表偏倚進行評估”的評價結果為“不清楚”其他條目的評價結果均為“是”。系統評價的方法學質量評價結果（表2）。

表2 系統評價的方法學質量評價結果

2.2.2 隨機對照試驗的質量評價結果本研究共納入5篇隨機對照試驗，評價結果（表3）。

表3 隨機對照試驗質量評價結果

2.3 證據分級及最佳證據總結結果本研究采用澳大利亞JBI于2014年發(fā)布的《證據預分級及證據推薦級別系統》對納入的研究進行證據等級劃分及級別劃分的推薦。納入研究的分級及最佳證據總結（表4）。基于目前證據，給出的最佳證據為對于ICU重癥伴呼吸功能不全的患者，推薦使用早期腸內營養(yǎng)聯合微生態(tài)制劑以降低患者感染的發(fā)生率并縮短ICU住院時間，微生態(tài)制劑種類以乳酸桿菌屬的使用效果最為顯著，可聯用雙歧桿菌屬和嗜熱鏈球菌。William等在評估益生菌補充對ICU重癥患者臨床結果影響的亞組分析時，將菌群劑量＞5×109CFU/d定義為高劑量益生菌，將＜5×109CFU/d定義為低劑量益生菌，分析發(fā)現經高劑量和低劑量益生菌治療患者的感染發(fā)生率相似[14]。但Ouwehand在少有的能確定益生菌劑量和疾病結局的評價中發(fā)現，高劑量益生菌在治療抗生素相關性腹瀉上顯示出具有說服力的優(yōu)勢[15]。本研究中，微生態(tài)制劑劑量的研究證據級別偏低，不能針對劑量形成有效的、肯定的推薦意見，但基于以上發(fā)現并結合本研究的證據，建議益生菌使用菌群的劑量＞5×109CFU/d，但不超過2×1010CFU/d。

3 討論

表4 重癥伴呼吸功能不全患者微生態(tài)制劑使用的證據

一份分析了8866例新型冠狀病毒感染確診患者數據的最新研究顯示，重度肺炎癥狀者高達25.5%，等同于每4例患者中就有1例可能是重癥患者[16]。鑒于目前對2019-nCoV新型冠狀病毒尚無特效藥，人體自身免疫力是促進疾病治愈的關鍵因素，而人體免疫力80%以上取決于組織胚胎學，研究證實腸道和呼吸道結構來源是相同的，呼吸道病毒可通過Th17 細胞介導，改變機體微生態(tài)平衡，引起免疫損傷[17-19]；另有研究顯示，益生菌通過啟動肺泡巨噬細胞，促進分泌性免疫性球蛋白IgA、T淋巴細胞及NK細胞的分泌表達，提高呼吸道和腸道粘膜免疫與機體免疫力，在宿主防御肺炎方面發(fā)揮保護作用。目前的理論認為新型冠狀病毒所引起的腸-肺微生態(tài)軸是雙向失衡的，可從腸道微生態(tài)改善的思路考慮益生菌的應用。本研究基于近幾年微生態(tài)制劑在ICU重癥伴呼吸功能不全患者的研究，推薦微生態(tài)制劑的種類選擇以乳酸桿菌屬為主，同時可聯用雙歧桿菌屬和嗜熱鏈球菌，針對微生態(tài)制劑每天的總菌群劑量不能給出肯定的推薦意見，但研究回顧與發(fā)現，建議益生菌菌群的劑量＞5×109CFU/d，但不超過2×1010CFU/d。需要更多高質量的隨機對照研究對重癥肺炎患者每日微生態(tài)制劑用量進行研究，以促進NCP臨床微生態(tài)制劑使用的SOP。