黃敏燕 陳霞

[摘要]本文從華法林國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）波動(dòng)原因、圍術(shù)期以及長(zhǎng)期抗凝方案的制定、傳統(tǒng)口服抗凝藥與新型口服抗凝藥之間的轉(zhuǎn)換、抗凝藥服用注意事項(xiàng)等角度，對(duì)1例老年心房纖顫行導(dǎo)管消融術(shù)患者的抗凝治療進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)和指導(dǎo)。通過(guò)臨床藥師積極的藥學(xué)監(jiān)護(hù)和指導(dǎo)，確保了導(dǎo)管消融術(shù)期間無(wú)血栓和出血不良事件，同時(shí)還將抗凝策略調(diào)整為新型口服抗凝藥：達(dá)比加群，確保了充分的抗凝療效，同時(shí)也降低了出血風(fēng)險(xiǎn)。臨床藥師協(xié)同醫(yī)護(hù)對(duì)此類老年患者圍術(shù)期抗凝予以適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)管理，不僅保證了抗凝治療的合理性，也確保了抗凝的安全性和延續(xù)性。

[關(guān)鍵詞]心房纖顫;抗凝;藥學(xué)監(jiān)護(hù);新型口服抗凝藥;圍術(shù)期

[Abstract] In this paper， one elderly atrial fibrillation patient with anticoagulant therapy undergoing catheter ablation was given pharmacological monitoring and guidance from the causes of Warfarin international standardized ratio （INR） fluctuations， the perioperative period and the formulation of long-term anticoagulation programs， the conversion between traditional oral anticoagulants and new oral anticoagulants， and precautions for taking anticoagulants. Through active pharmacological monitoring and guidance by the clinical pharmacist， there were no thrombotic and hemorrhagic adverse events during catheter ablation， and the anticoagulation strategy was adjusted to a new oral anticoagulant： Dabigatran， to ensure sufficient anticoagulant efficacy and also reduce the risk of bleeding. The clinical pharmacist and the medical care providing proper pharmacological management of perioperative anticoagulation for such elderly patients， not only ensures the rationality of anticoagulation treatment， but also ensures the safety and continuity of anticoagulation.

[Key words] Atrial fibrillation; Anticoagulation; Pharmaceutical monitoring; New oral anticoagulant; Perioperative period

心房纖顫（房顫）是最常見(jiàn)的心律失常之一，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而顯著增加，近11年中國(guó)年齡≥70歲的老年房顫患者患病率增加了5倍，與此同時(shí)，房顫帶來(lái)的并發(fā)癥如缺血性腦卒中增加了13倍[1]。因此國(guó)內(nèi)外房顫診療指南均將抗凝治療作為房顫治療的基石。以華法林為代表的傳統(tǒng)抗凝藥目前仍是臨床應(yīng)用最為廣泛的一類藥，但該藥具有治療窗窄、個(gè)體差異大、需頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、出血風(fēng)險(xiǎn)大等特點(diǎn)。近年來(lái)隨著新型口服抗凝藥（NOACs）的出現(xiàn)，臨床醫(yī)生在為房顫患者制定抗凝方案時(shí)有了更多的選擇，且越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證實(shí)NOACs用于非瓣膜性房顫的抗凝治療具有顯著療效和更高的安全性[2]。本文通過(guò)對(duì)1例老年房顫行導(dǎo)管消融患者抗凝治療方案的制定和INR升高原因進(jìn)行分析，探討臨床藥師藥學(xué)監(jiān)護(hù)的切入點(diǎn)和重點(diǎn)，為臨床安全合理用藥提供參考。

1病例資料

患者，女，71歲，因“陣發(fā)性胸悶心悸7年余，加重3月”于2018年1月25日17時(shí)入院。7 h前出現(xiàn)胸悶心悸，伴頭昏眩暈，上腹部不適，3 h后緩解。為進(jìn)一步診治，于我院急診就診，予低分子肝素抗凝、普羅帕酮抗心律失常等對(duì)癥治療，待病情穩(wěn)定后收入院。患者高血壓病史10年，最高血壓160/100 mmHg，平素口服纈沙坦氫氯噻嗪。3余年前診斷為“陣發(fā)性房顫”，近1年每月發(fā)作1次，不規(guī)律服用心律平。左乳癌手術(shù)史1年余。入院診斷：陣發(fā)性心房顫動(dòng)，高血壓2級(jí)（很高危），低鉀血癥，左乳癌術(shù)后?；颊呷朐寒?dāng)日予利伐沙班抗凝，但在入院后（2018年1月27日）患者出于經(jīng)濟(jì)原因，要求停用利伐沙班，醫(yī)師和臨床藥師多次溝通未果。2018年1月28日當(dāng)天未口服抗凝藥，臨床藥師建議皮下注射低分子肝素抗凝治療。2018年1月29日加用華法林2.5 mg，qd。2018年1月31日監(jiān)測(cè)INR為1.90。2019年2月3日再次監(jiān)測(cè)INR為3.23，遂將華法林減量至1.875 mg，qd。2019年2月4日經(jīng)內(nèi)分泌科會(huì)診啟用格列齊特緩釋片降糖治療。2019年2月7日INR繼續(xù)上升至4.00，予停服華法林。2019年2月8日INR有所下降，監(jiān)測(cè)值為 3.95，予肌注維生素K1，并于當(dāng)日下午在心臟導(dǎo)管室行房顫導(dǎo)管消融術(shù)。2019年2月10日測(cè)INR為2.15。2019年2月12日重新啟動(dòng)口服抗凝治療，予華法林1.25 mg，qd，并于當(dāng)天出院。臨床藥師繼續(xù)跟蹤隨訪該患者，其在出院后第6天來(lái)院復(fù)查INR為1.25，考慮該患者INR波動(dòng)大，與患者溝通后建議將抗凝藥調(diào)整為達(dá)比加群110 mg，bid。臨床藥師后續(xù)隨訪3個(gè)月，未發(fā)生出血及血栓栓塞事件。

2討論

2.1抗凝治療的必要性及初始抗凝治療策略

血栓栓塞性事件是房顫患者致死、致殘的重要原因，而合理的抗凝治療可有效預(yù)防血栓栓塞事件，但抗凝也會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，平衡栓塞和出血兩者的關(guān)系是抗凝治療的關(guān)鍵。這亦是本案例的藥學(xué)監(jiān)護(hù)切入點(diǎn)和監(jiān)護(hù)重點(diǎn)。

本例患者陣發(fā)性房顫病史3年，此次房顫發(fā)作<48 h，根據(jù)《2012 ESC心房顫動(dòng)診療指南》[3]其在入院時(shí)卒中風(fēng)險(xiǎn)（CHA2DS2-VASc）評(píng)分為3分（性別1分，年齡1分，高血壓1分），對(duì)于此類卒中中高危人群的房顫藥物復(fù)律需建立在已進(jìn)行抗凝治療的基礎(chǔ)上。該患者此前未規(guī)范抗凝，因此急診予皮下注射低分子肝素以達(dá)到迅速抗凝效果的抗凝策略是合理、有效的。隨后臨床藥師建議口服新型抗凝藥，此類藥物具有起效迅速、個(gè)體差異小、無(wú)需常規(guī)凝血檢測(cè)等優(yōu)勢(shì)，最終初始抗凝治療選用口服利伐沙班。該藥是一種高選擇性新型口服抗凝藥，可直接抑制凝血因子Χa，口服后2～4 h即可達(dá)血藥峰濃度。

患者在入院完善相關(guān)檢查、排除血栓可能后，準(zhǔn)備予胺碘酮復(fù)律治療。但胺碘酮一般用于合并有結(jié)構(gòu)性心臟病的房顫患者（Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù)）[3]，因此并非本例患者的首選復(fù)律藥。同時(shí)若采用胺碘酮復(fù)律，該藥與利伐沙班共同競(jìng)爭(zhēng)CYP3A4酶，聯(lián)用會(huì)增加利伐沙班血藥濃度[4]。因此藥師建議選用普羅帕酮房顫復(fù)律治療，醫(yī)生采納藥師建議。

2.2華法林INR異常波動(dòng)原因

入院第5天起抗凝方案調(diào)整為口服華法林2.5 mg，qd，該患者基數(shù)INR為1.19，服藥2 d后INR為1.90，藥師建議暫不調(diào)整劑量，密切監(jiān)測(cè)INR。但在服用華法林5 d后，INR迅速攀升至3.23，遂減量為1.875 mg，qd。減量后4 d再測(cè)INR，已升高至4.00，予停服華法林。華法林的量-效關(guān)系在不同的個(gè)體上表現(xiàn)差異巨大，同時(shí)多種食物、藥物亦可影響華法林的抗凝效果。藥師根據(jù)華法林的藥代/藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，排查可能影響其INR波動(dòng)的相關(guān)性因素。在同服的藥物中影響較大的是格列齊特，兩者競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，抑制華法林與血漿蛋白結(jié)合，從而導(dǎo)致游離華法林增加;另一方面競(jìng)爭(zhēng)肝代謝酶CYP2C9，華法林代謝減少，血漿藥物濃度增加。在機(jī)體狀態(tài)、病理因素以及飲食方面，患者除合并有高血壓、血糖異常外，余無(wú)特殊異常。因此藥師推測(cè)該患者華法林異常波動(dòng)也可能與基因表達(dá)有關(guān)，相關(guān)研究顯示，CYP2C9*2和CYP2C9*3是影響華法林代謝最主要突變型基因，其突變可使CYP2C9代謝酶在肝臟中活性表達(dá)顯著降低，從而使華法林代謝減慢、血藥濃度增加，機(jī)體表現(xiàn)為INR增高、出血等癥狀[5]。

2.3圍術(shù)期抗凝策略

導(dǎo)管消融術(shù)是改善房顫預(yù)后的一種重要手段，術(shù)前原則上應(yīng)抗凝治療3周或經(jīng)食管超聲排除左心耳或左心房血栓[3]，該患者入院前未規(guī)范抗凝治療，入院后抗凝治療2周，現(xiàn)因服用華法林導(dǎo)致INR升高而停服抗凝藥。藥師建議采用輔助檢查排除血栓后再行導(dǎo)管消融術(shù)，臨床醫(yī)師采納該建議。入院第15天，INR為3.95，予肌注維生素K1，盡管已排除了血栓可能，但藥師認(rèn)為患者目前行消融術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)大，建議擇日再行手術(shù)。臨床醫(yī)師考慮導(dǎo)管消融術(shù)手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)小，且目前國(guó)內(nèi)外研究推薦消融術(shù)期間不停用華法林，使INR維持在2.0～3.0之間即可[6]。臨床藥師借鑒《2017房顫導(dǎo)管和外科消融專家共識(shí)》及相關(guān)研究結(jié)果[7-8]，協(xié)助醫(yī)師制定個(gè)體化抗凝方案和藥學(xué)監(jiān)護(hù)。消融術(shù)后早期由于心房頓抑、左心室功能受損以及炎癥應(yīng)激反應(yīng)等因素，左心房血栓極易形成[9]，因此對(duì)于該患者，應(yīng)在密切監(jiān)測(cè)INR后盡早啟動(dòng)抗凝治療。患者術(shù)后第2天INR為2.15，因華法林服用后2～4 d起效，5～7 d才達(dá)治療高峰，因此建議盡早開(kāi)始小劑量服用華法林抗凝，最終臨床醫(yī)師將華法林重啟劑量調(diào)整為1.25 mg。鑒于該患者之前華法林治療期間INR波動(dòng)較大，評(píng)估其出血風(fēng)險(xiǎn)得分（HAS-BLED評(píng)分）3分（高血壓1分，年齡1分，不穩(wěn)定的INR 1分），建議患者在服用華法林期間不得擅自加減藥物，出院后3 d復(fù)查INR，同時(shí)應(yīng)保持平衡、相對(duì)固定的飲食，避免維生素K的攝入量變化過(guò)大。

2.4 NOACs的選擇及與華法林轉(zhuǎn)換

患者出院后第6天復(fù)查INR為1.25，未達(dá)到目標(biāo)范圍2～3，在排除依從性、合并疾病、合用藥物及飲食等因素的影響后，考慮其INR波動(dòng)大可能與自身基因表達(dá)有關(guān)。臨床藥師建議調(diào)整為達(dá)比加群，該藥起效快、藥物相互作用小、出血風(fēng)險(xiǎn)小，且可有效避免對(duì)糖尿病患者的血管損傷[10]。醫(yī)師采納建議予以達(dá)比加群110 mg，bid，抗凝治療。從傳統(tǒng)抗凝藥轉(zhuǎn)換成新型抗凝藥，保證抗凝療效的無(wú)縫銜接是關(guān)鍵?；颊叱鲈汉蟮?天來(lái)院復(fù)查INR為1.25，根據(jù)指南和說(shuō)明書(shū)推薦，對(duì)于INR<2.0的可立即啟用NOACs[11]，鑒于患者當(dāng)日已服用華法林，藥師指導(dǎo)患者次日起轉(zhuǎn)換成達(dá)比加群抗凝。該藥口服1 h即達(dá)高峰，且無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血功能，但這個(gè)優(yōu)點(diǎn)猶如雙刃劍，沒(méi)有了對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)就不能盡早地阻止出血并發(fā)癥發(fā)生。研究顯示[12]，部分凝血活酶時(shí)間（APTT）對(duì)血漿達(dá)比加群濃度變化比較敏感，在治療濃度范圍內(nèi)呈現(xiàn)良好的線性相關(guān)關(guān)系，因此可通過(guò)監(jiān)測(cè)APTT來(lái)指導(dǎo)臨床用藥。對(duì)于本例出血風(fēng)險(xiǎn)（HAS-BLED值3分）中危的患者，藥師建議患者可通過(guò)監(jiān)測(cè)APTT來(lái)正確評(píng)估減量或停藥時(shí)間。

2.5臨床藥師對(duì)房顫患者的長(zhǎng)期抗凝管理

2018心房顫動(dòng)中國(guó)專家共識(shí)建議所有行導(dǎo)管消融的患者術(shù)后都需繼續(xù)服用抗凝藥物至少2個(gè)月，但2個(gè)月后是否繼續(xù)抗凝取決于患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。其中對(duì)于消融術(shù)后CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的患者建議終身服用抗凝[13]。該患者出院時(shí)CHA2DS2-VASc評(píng)分4分（性別1分，年齡1分，高血壓1分，糖尿病1分），藥師建議其長(zhǎng)期規(guī)范抗凝。同時(shí)藥師對(duì)達(dá)比加群進(jìn)行用藥宣教：①規(guī)律服藥，不可自行調(diào)整劑量。②遺漏服藥：若距下次用藥時(shí)間≥6 h需補(bǔ)服;若距下次用藥<6 h，則應(yīng)忽略漏服的劑量，切不可為彌補(bǔ)漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。③盡管達(dá)比加群的總體出血風(fēng)險(xiǎn)低，但服用該藥胃腸道的出血率較高[14]，患者應(yīng)多注意黑便等出血癥狀。④定期監(jiān)測(cè)腎功能，若腎功能異常及時(shí)就醫(yī)，并在醫(yī)師或藥師的指導(dǎo)下調(diào)整達(dá)比加群劑量。⑤就診時(shí)告知醫(yī)師正在服用抗凝藥。3小結(jié)

合理應(yīng)用抗凝藥物有助于降低房顫患者缺血性卒中的發(fā)生率。然而在我國(guó)，仍有多數(shù)房顫患者未能得到規(guī)范、有效的抗凝治療[15]。一方面，傳統(tǒng)抗凝藥華法林個(gè)體差異大、需頻繁監(jiān)測(cè)INR、出血不良反應(yīng)發(fā)生率高等局限性導(dǎo)致患者依從性差;另一方面，缺乏系統(tǒng)的房顫抗凝藥學(xué)指導(dǎo)及長(zhǎng)期跟蹤隨訪導(dǎo)致患者用藥的不規(guī)范性。本例房顫抗凝治療，從臨床藥學(xué)角度予以臨床合理的抗凝策略建議，并及時(shí)監(jiān)護(hù)藥物不良反應(yīng)，最終制定了適宜患者的房顫方案。藥學(xué)監(jiān)護(hù)是房顫治療的重要組成部分，從住院期間的床邊指導(dǎo)到出院后的藥學(xué)隨訪以及房顫抗凝藥學(xué)門(mén)診，都能為房顫抗凝治療保駕護(hù)航，從而確保了抗凝的延續(xù)性、安全性和合理性。

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（收稿日期：2019-08-09? 本文編輯：任秀蘭）