岳學良 劉紅山 楊森 閆一洋 趙中原

河南省人民醫(yī)院肝膽胰腺外科(鄭州大學人民醫(yī)院；河南大學臨床醫(yī)學院) 鄭州 450003

胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(IPMN)在1980年由日本學者Ohhashi等首次報道[1]，經(jīng)過近40 年的臨床實踐，人們對IPMN的認識逐漸深入。按照病變累及范圍將其分為主胰管型(MD-IPMN)、分支胰管型(BD-IPMN)和混合型(MT-IPMN)。鑒于MD-IPMN較高的惡變率，自2006年國際胰腺病學會第一次發(fā)布了IPMN的治療指南至今，美國胃腸病協(xié)會、歐洲胰腺囊性腫瘤研究組，以及中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組，相繼發(fā)布了IPMN的相關(guān)治療指南，并經(jīng)過多次修訂，其內(nèi)容及爭議主要集中在BD-IPMN的治療方面[2-5]?，F(xiàn)結(jié)合最新文獻復習回顧性分析2例BD-IPMN患者的臨床資料，對BD-IPMN的治療策略、惡變預測等進行探討，以提高對BD-IPMN的認識和治療水平。

1 資料和方法

1.1一般資料患者1，男，69歲。以間斷性上腹部疼痛4月余，無發(fā)熱及皮膚鞏膜黃染為主訴入院。血常規(guī)、肝腎功能、血尿淀粉酶均正常。CA199為3.13 U/mL，在正常范圍。彩超提示胰腺鉤突部68 mm×40 mm×62 mm囊實性回聲，邊界清，以囊性為主。CT提示胰頭占位，考慮導管內(nèi)乳頭狀癌可能性大。MRCP提示胰頭占位，胰管擴張(見圖1)?；颊?，男，62歲。以反復上腹部疼痛2月余，無發(fā)熱及皮膚鞏膜黃染為主訴入院。血常規(guī)、肝腎功能、血尿淀粉酶均正常。CA19-9為30 U/mL，在正常范圍。彩超提示胰體部29 mm×10 mm囊性回聲，邊界清，形態(tài)欠規(guī)則。CT提示胰體部低密度影伴胰管擴張，IPMN可能。MRCP提示胰體部囊性病變，IPMN可能(見圖2)。

圖1 患者1 CT和MRCP影像

圖2 患者2 CT和MRCP影像

1.2治療方法2例患者均行胰十二指腸切除術(shù)。術(shù)中均行切緣快速冰凍檢查，結(jié)果均為陰性。術(shù)后常規(guī)予以抗感染、生長抑素、抑酸，以及營養(yǎng)支持。并依據(jù)加速康復外科理念，早期應(yīng)用低分子肝素預防血栓形成。

2 結(jié)果

2例患者手術(shù)過程順利。術(shù)后患者1出現(xiàn)B級胰瘺，患者2出現(xiàn)一過性生化瘺,均經(jīng)過通暢引流、抗感染、生長抑素、營養(yǎng)支持等治療，順利拔管后出院?；颊?病理提示IPMN伴局灶導管周圍腺體不典型增生?；颊?病理提示IPMN伴上皮輕-中度異型增生。隨訪6～12個月，均未發(fā)現(xiàn)復發(fā)、轉(zhuǎn)移。

3 討論

IPMN具有惡變潛能，其病理形態(tài)可表現(xiàn)為良性、輕度異型增生、中度異型增生、重度異型增生甚至浸潤性癌[6]。然而，到目前為止，尚無可靠的指標或方法對其惡變與否做出準確的判斷，也無法預測其病程的發(fā)展；另一方面，考慮到手術(shù)并發(fā)癥、病死率，以及胰腺內(nèi)、外分泌功能的不足和保守治療帶來的惡變風險，外科醫(yī)生常常無法準確權(quán)衡手術(shù)和保守治療的利弊，亦無法確定最佳手術(shù)時機。和MD-IPMN相比，BD-IPMN具有更低的惡變潛能，其治療策略也更具有爭議性[6-7]。目前多個關(guān)于IPMN的診療指南已經(jīng)發(fā)布，且經(jīng)過多次修訂，但無一個指南具有領(lǐng)導地位。其中2017年國際胰腺病協(xié)會制定的福岡指南修訂版在臨床決策方面更加具有綜合性和實用性[2]。2018年歐洲胰腺囊性腫瘤研究組發(fā)布的關(guān)于IPMN的診療指南為最新診療指南，而且為第一部基于循證醫(yī)學發(fā)布的指南。但其循證多基于回顧性研究，缺乏隨機對照研究等高級別證據(jù)。2015年中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組發(fā)布的胰腺囊性疾病診治指南是我國目前唯一的關(guān)于IPMN的診療指南。表1、2、3列出了各個指南關(guān)于BD-IPMN的手術(shù)指征。2017年福岡指南修訂版(表1)中的手術(shù)指征為[4]：(1)有高度癌變風險的BD-IPMN。(2)具有任何一種“令人擔憂情況”的BD-IPMN，則進一步行EUS檢查，壁結(jié)節(jié)≥5 mm、主胰管受累或可疑受累、細胞學見惡性或可疑惡性者。(3)考慮到腫瘤進展的累積風險較高，對年齡<65歲、病變>2 cm，即使無高度癌變風險及“令人擔憂情況”的BD-IPMN患者。2018年歐洲發(fā)布的指南(表2)中指出了BD-IPMN的手術(shù)絕對適應(yīng)證和相對適應(yīng)證。手術(shù)指征為[3]：(1)存在絕對手術(shù)適應(yīng)證。(2)有一項或以上的相對適應(yīng)證且未合并其他嚴重疾病。(3)雖存在其他嚴重疾病，但有2項或以上相對適應(yīng)證。2015年我國胰腺外科學組發(fā)布的指南(表3)中指出，對于BD-IPMN，由于不侵犯主胰管且惡變傾向相對較低，對直徑<3 cm者可隨訪觀察。當合并惡變高危因素，須積極手術(shù)處理。主胰管擴張5～9 mm 的患者如合并其他危險因素，根據(jù)情況亦可積極手術(shù)治療。對于存在嚴重合并癥的高危高齡患者，若僅有腫瘤直徑>3 cm一項高危因素，則可繼續(xù)觀察，但隨訪頻率應(yīng)相應(yīng)增加[5]。

表1 國際胰腺病協(xié)會2017年發(fā)布的福岡指南修訂版

表2 歐洲胰腺囊性腫瘤研究組2018年發(fā)布的關(guān)于BD-IPMN的診治指南

表3 我國中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組2015年關(guān)于BD-IPMN的診治指南

患者1按照我國的指南具有惡變高危因素，直徑>3 cm，具有手術(shù)指征；按照歐洲的指南具有手術(shù)相對適應(yīng)證之一(直徑≥40 mm)，且不合并其他嚴重疾病，具有手術(shù)指征；但按照福岡指南修訂版，存在“令人擔憂情況”則需進一步行EUS檢查?；颊?按照福岡指南修訂版符合年齡<65歲，病變>2 cm且無高度癌變風險及“令人擔憂情況”，具有手術(shù)指征；但按照我國及歐洲的指南則無手術(shù)指征。2例患者的最終病理結(jié)果均為非浸潤癌，僅有不典型增生。由此可見，對于BD-IPMN的治療策略尚存爭議，常常使外科醫(yī)生難于抉擇治療方法，也使在外科治療策略的制定中，需更多依據(jù)患者的依從性、意愿，以及預期壽命和手術(shù)風險等因素[2]。

BD-IPMN治療策略的爭議歸根結(jié)底是對IPMN自然病程不明了，尚無有效的指標或方法對其惡變潛能進行準確的評估和預測，這也是目前研究的熱點[2]。臨床相關(guān)指標、影像學指標、血清學指標、分子診斷或生物學指標，以及各種綜合量表和分層分析評估的建立，都是目前研究的熱點，乃至隨著計算機技術(shù)的發(fā)展，人工智能深度學習，也被用于IPMN的研究中[6,8-15]。

目前關(guān)于BD-IPMN的診療指南中，多將IPMN相關(guān)的臨床癥狀，如梗阻性黃疸、胰腺炎、新發(fā)糖尿病等列為危險因素，尤其是腫瘤相關(guān)的梗阻性黃疸被認為是高危因素或手術(shù)的絕對適應(yīng)證[3-4]。然而，面對BD-IPMN大多無特異性癥狀或無癥狀，就需要我們尋找其他預測指標[16]。

影像學對BD-IPMN的診斷和良惡性預測至關(guān)重要。CT、MRI、EUS是最常用的影像學檢查[6]。CT能提供薄層掃描，清晰顯示病變的隔膜、壁結(jié)節(jié)、鈣化灶，以及周圍的胰腺組織。美國放射學會在2017年發(fā)布的白皮書中建議使用多層螺旋CT。通過對比增強序列來評估胰腺囊腫。一項單中心研究表明，多層螺旋CT能對56%～82% 胰腺囊性病變的惡性傾向做出準確預測[6]。基于CT的定量分析評估也被應(yīng)用于對高風險IPMN的預測，結(jié)合臨床指標可有效提高對低危和高危IPMN之間的術(shù)前鑒別[6]。除壁結(jié)節(jié)、胰管擴張、病變大小等常規(guī)影像學指標外，鈣化和胰腺脂肪含量亦被認為是可能高危IPMN的預測指標。Tsujimae等[8]研究了鈣化和IPMN的關(guān)系，指出鈣化灶尤其是粗大的鈣化灶可能為高危IPMN的預測指標之一，且和指南中的危險因素相結(jié)合評估IPMN的惡變傾向時明顯提高了特異性，但敏感性明顯不足。Kashiwagi K等[9]發(fā)現(xiàn)囊腫的初始大小和CT測定的胰腺脂肪含量與低風險BD-IPMN的影像學進展密切相關(guān)，胰腺脂肪變性本身可能會促進BD-IPMN的進展，并進一步指出指南的監(jiān)測指標不僅應(yīng)該基于初始的囊腫大小，還應(yīng)該基于胰腺脂肪含量[9]。增強MRI和增強CT相比，在分辨危險因素和惡變傾向方面無明顯優(yōu)勢，然而MRI在識別小囊性病變與胰管的交通方面較CT更為敏感，其評估囊性病變和主胰管交通方面甚至可與超聲內(nèi)鏡(EUS)相媲美。同時，MRI沒有放射性，且平掃MRI無須增強亦可監(jiān)測IPMN的異型改變，因此指南中多推薦MRI為IPMN隨訪監(jiān)測的影像學檢查[6]。EUS在IPMN的診斷評估中是很關(guān)鍵的，其對BD-IPMN的壁結(jié)節(jié)診斷更為敏感。有研究表明其診斷的壁結(jié)節(jié)中約28%在CT和MRI診斷中是遺漏的[6]。EUS不僅可以顯示囊性病變及壁結(jié)節(jié)的形態(tài)，還可以對囊液進行取樣以及對壁結(jié)節(jié)和囊壁進行活檢，對囊液及胰液的進一步分析有助于BD-IPMN惡性潛能的評估[6,12-13]。Yamashita等[10]則報道了18-FDG PET/CT有助于IPMN良惡性的鑒別，有助于減少良性IPMN的不必要的手術(shù)治療。

作為危險因素的監(jiān)測指標之一，腫瘤標志物CA19-9已經(jīng)納入多個BD-IPMN的診療指南中[3-5]。中性粒細胞-淋巴細胞比率(Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR)在預測IPMN惡性潛能方面逐漸受到關(guān)注。Riki等[11]研究發(fā)現(xiàn)惡性IPMN較良性IPMN中的NLR明顯升高，認為NLR≥2.2是惡性IPMN的獨立危險預測指標。但其他研究認為，NLR>2.074，NLR≥2.551，NLR >4是IPMN惡變的臨界值，故NLR預測IPMN惡變的臨界值尚存爭議。有研究指出，良性IPMN較健康人群NLR亦明顯升高，提示NLR可能和IPMN異型程度相關(guān)。Hiroshi等[12]對胰液中的癌胚抗原(CEA)進行研究發(fā)現(xiàn)，CEA不僅對惡性IPMN具有診斷價值，而且其水平高低可以監(jiān)測IPMN惡性轉(zhuǎn)化的風險。囊液中膜相關(guān)糖蛋白MUC1的過表達被認為和侵襲性癌相關(guān)，且在IPMN的胰膽管型和嗜酸細胞型中表達。MUC4的表達被認為和異型增生程度相關(guān)[6]。利用囊液進行DNA檢測發(fā)現(xiàn)，KRAS和GNAS基因突變和IPMN相關(guān)，但無法評估異型增生程度。而囊液中單克隆抗體Das-1對于低危和高危IPMN分辨的特異性達95%，敏感性達85%[6]。Mateos等[13]對40例IPMN患者胰液中游離細胞的DNA進行分析發(fā)現(xiàn)，7q21和8q24的擴增和IPMN的病理學分級相關(guān)，多在侵襲性癌中出現(xiàn)，并指出突變負荷(mutation burden)和拷貝數(shù)改變(copy number alterations，CNAs)可能有助于IPMN惡變風險的評估。

鑒于對IPMN惡性潛能的評估缺乏有效的指標，且診療指南又無法做到個體化評估，各種綜合量表及分層分析評估逐漸被應(yīng)用研究[6]。這些量表通過患者的年齡、性別、癥狀、體質(zhì)量變化、壁結(jié)節(jié)、主胰管、病變大小、血液CEA及CA19-9等，進行綜合評估患者IPMN惡變或具有重度異型增生地風險，以期在IPMN癌變前對患者進行篩查并進行手術(shù)干預。然而這些量表間的預測指標差異很大，有待于進一步前瞻性臨床研究的驗證[6]。Kasper A等[14]則研發(fā)了荷蘭-美國風險分層工具DART-1(Dutch-American Risk stratification Tool)，該工具不同于以往著眼于篩查高危IPMN的量表，而是著眼于篩查評估那些沒有令人擔憂情況及高危因素的低危BD-IPMN患者，以期對這些低危IPMN使用更寬松的監(jiān)測策略，使其免受冗余醫(yī)療干預，并降低醫(yī)療系統(tǒng)的成本和負擔。

隨著計算機技術(shù)的發(fā)展，人工智能深度學習也被用于IPMN的研究中。Takamichi 等首次將人工智能(Artificial intelligence，AI)用于基于EUS的IPMN診斷中，發(fā)現(xiàn)AI值在惡性IPMN中較良性IPMN明顯升高，其準確率達86.2%。而AI惡性率(AI malignant probability)的敏感性、特異性、準確性分別高達95.7%、92.6%和94.0%，且其準確性高于人工診斷。指出AI惡性率是預測IPMN惡性潛能的獨立診斷因子，并建議將AI用于術(shù)前對IPMN惡性情況的評估中[15]。

手術(shù)是目前治療BD-IPMN唯一有效的方法。手術(shù)方式根據(jù)病變情況可行胰十二指腸切除術(shù)、遠端胰腺保脾或聯(lián)合脾臟切除術(shù)、全胰腺切除術(shù)、中段胰腺切除術(shù)、局部切除術(shù)等，術(shù)中建議對淋巴結(jié)進行清掃，需保證術(shù)中切緣冰凍陰性[3-5,16]。Ratnayake等[17]對局部切除術(shù)治療BD-IPMN進行系統(tǒng)評價指出，在低風險的BD-IPMN中，局部切除術(shù)似乎是一種合理的替代手術(shù)方法，可以保留外分泌和內(nèi)分泌功能，與其他術(shù)式的再手術(shù)率和復發(fā)率相當。但鑒于BD-IPMN具有惡變潛能，局部切除術(shù)不符合腫瘤學處理原則，指南對局部切除多持謹慎態(tài)度，且需隨訪監(jiān)測[3-4]。EUS引導下注射乙醇等消融術(shù)治療BD-IPMN目前尚缺乏標準化，且療效尚不確定，各大指南均不推薦[3-5]。Gonzalez等[18]對21例無令人擔憂情況但伴有復發(fā)性胰腺炎或餐后腹痛的BD-IPMN患者行ERCP下胰管括約肌切開術(shù)，發(fā)現(xiàn)70%的患者是安全、有效的，可以避免不必要的或早期的胰腺切除術(shù)，且隨訪5 a以上沒有進展為癌癥。在本研究中，2例患者均接受了胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)后患者1出現(xiàn)B級胰瘺，患者2出現(xiàn)一過性生化瘺。均經(jīng)通暢引流、對癥支持治療后順利出院。這可能和BD-IPMN患者胰腺質(zhì)地軟而增加胰瘺風險有關(guān)，和Hipp等[7]的研究結(jié)果相符。提示我們對于老年患者及有嚴重合并癥患者的手術(shù)指征更應(yīng)仔細權(quán)衡，嚴格把握。

綜上所述，BD-IPMN作為一種低惡性潛能的腫瘤，尚缺乏有效的指標或方法精準預測其惡性潛能，治療策略尚存爭議。然而，經(jīng)過近40 年的臨床實踐和研究，以及對BD-IPMN的認識不斷加深，臨床治療策略逐漸向循證醫(yī)學的方向發(fā)展，治療策略亦更加趨于保守。手術(shù)是目前唯一有效的方法，但外科治療策略的制定需結(jié)合患者的依從性和意愿，以及考慮患者的預期壽命和手術(shù)風險等因素。對老年患者及有嚴重合并癥患者的手術(shù)指征應(yīng)謹慎把握。豐富和完善BD-IPMN的臨床治療策略有待于進一步探索其自然病程，尋找新的危險因素以及建立更加實用可靠的分層、分析評估方法，甚至利用深度學習等人工智能技術(shù)，探索BD-IPMN在手術(shù)治療和保守治療之間的完美平衡點。