黃 巍 孫 藝 鄭 華

（沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院，遼寧 沈陽 110024）

慢性腎臟病（CKD）患者血漿中的肌生長抑制素（Myostatin，MSTN）水平在病程的早期階段便開始升高[1]。而MSTN對骨骼肌的生長發(fā)育有負面影響。這提示MSTN參與了CKD患者骨骼肌萎縮的進程[2-3]。并且尿毒癥患者體內(nèi)常存在高循環(huán)水平的白細胞介素6（IL-6），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性介質(zhì)，致使其呈現(xiàn)微炎癥狀態(tài)，這也與骨骼肌萎縮關(guān)系密切[4-5]。本研究旨在通過比較血液透析（HD）與血液透析聯(lián)合血液灌流（HD+HP）對尿毒癥維持性血液透析（MHD）患者MSTN及炎性介質(zhì)的水平的影響，為遠期能否通過改變血液凈化方式，降低患者的MSTN及炎性介質(zhì)水平，從而減少骨骼肌消耗，改善肌力提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2017年10月至2018年5月我院病情穩(wěn)定的MHD患者40例，男21例，女19例，年齡31～79歲，平均年齡（55.65±13.85）歲；其中原發(fā)病為慢性腎小球腎炎14例，高血壓腎病12例，糖尿病腎病12例，多囊腎1例，平均透析齡（56.25±33.40）個月。

1.2 納入標準及排除標準：納入標準：①透析齡＞12個月的尿毒癥患者；②透析頻次3次/周；③知情同意。排除標準：①合并腦血管病后遺癥、惡性腫瘤、外傷等其他可引起肌力下降的疾病；②近3個月未行HDF或HP；③近3個月有輸血史；④急、慢性感染；⑤糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑應(yīng)用史。

1.3 研究方法

1.3.1 分組方法：將40例患者隨機均分為實驗組和對照組。

1.3.2 血液凈化方法：①實驗組：HD 3次/周，聯(lián)合HP1次/周，選用一次性HA-130型血液灌流器，串聯(lián)于透析器之前，HD+HP2h后取下灌流器，繼續(xù)HD2h。HD所用透析器同對照組。②對照組：HD 3/周，4 h/次，選用聚砜膜透析器（有效膜面積為1.8 m2）。兩組均按照上述方式連續(xù)治療4周，透析劑量均為12h/周，均采用碳酸氫鹽透析液，透析液流量500 mL/min，平均血流量為（250±20）mL/min，普通肝素抗凝。

1.3.3 觀察指標：兩組分別于治療開始前及最后一次透析治療結(jié)束時于靜脈采血，離心沉淀分管留取血清，標本儲存在-70 ℃冰箱分批送檢。MSTN、IL-6、TNF-α水平采用ELISA法測定。血紅蛋白（Hb）、白蛋白（Alb）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平采用羅氏自動生化分析儀測定。觀察比較兩組治療前后的Hb、Alb、SCr、BUN、MSTN、IL-6、TNF-α水平。

1.3.4 統(tǒng)計學(xué)分析：使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析,所有計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，治療前后差異顯著性用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前患者一般資料及生化指標：見表1。兩組治療前年齡、性別、平均透析齡等一般臨床資料及Hb、Alb、SCr、BUN、MSTN、IL-6、TNF-α水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后各生化指標自身對照：見表2。實驗組MSTN、IL-6、TNF-α水平均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組MSTN、IL-6、TNF-α水平均略低于治療前，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。實驗組與對照組Hb、Alb水平與自身治療前比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。實驗組與對照組SCr、BUN水平均較自身治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組治療前患者一般資料及生化指標（）

表1 兩組治療前患者一般資料及生化指標（）

表2 兩組治療前后各生化指標變化情況（）

表2 兩組治療前后各生化指標變化情況（）

3 討論

隨著腎功能的逐漸惡化，透析時間的延長，大多數(shù)尿毒癥患者會出現(xiàn)難以糾正的進行性肌營養(yǎng)不良，被稱作尿毒癥肌少癥，其主要以骨骼肌的質(zhì)量和力量的下降為特點。這種并發(fā)癥的出現(xiàn)不僅使患者的生活質(zhì)量下降，同時也會增加心血管事件的發(fā)生率和死亡風(fēng)險，嚴重影響患者預(yù)后[6,7]。因此，如何延緩尿毒癥患者的骨骼肌萎縮、改善肌力，是臨床上急待解決的問題。

HD是尿毒癥患者最常選用的血液凈化方式，但由于其透析膜孔徑的限制，其只能清除SCr、BUN等分子量＜0.5KD的小分子物質(zhì)，對大分子物質(zhì)則較難清除。而MSTN（25KD），IL-6（24KD），TNF-α（26.5KD）均為中大分子物質(zhì)。故隨著透析時間的延長，這些中大分子物質(zhì)在尿毒癥患者體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致各種并發(fā)癥的出現(xiàn)。HP是近年來新興的一種血液凈化方式。本研究中使用的HA型灌流器以中性大孔樹脂為吸附材料，具有吸附容量大、吸附能力強、生物相容性好等優(yōu)點。但HP對小分子物質(zhì)清除能力較弱，平衡水、電解質(zhì)能力不足，遂常與HD聯(lián)合應(yīng)用[8]?；诓煌簝艋绞降奶攸c，本研究比較了HD+HP、HD對尿毒癥患者MSTN、IL-6、TNF-α水平的影響。

MSTN，是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）超家族的成員，主要表達于骨骼肌，MSTN的高表達可抑制骨骼肌的生長發(fā)育，導(dǎo)致骨骼肌消耗及萎縮。CKD患者骨髓及肌肉中的MSTN在mRNA和蛋白水平上均呈高表達，血漿中的MSTN水平也較健康人群明顯上升[9]。這提示MSTN參與了CKD患者的骨骼肌萎縮。且現(xiàn)有動物實驗證明，CKD模型小鼠體內(nèi)MSTN較健康小鼠明顯升高，給予CKD小鼠模型抗MSTN抗體后其肌肉消瘦受到抑制；MSTN與抗MSTN抗體的中和可完全阻止CKD小鼠模型肌肉消瘦的進展。另外抑制MSTN的一個意外的好處是可以使血液循環(huán)中TNF-α，IL-6，INF-γ等的水平降低。這意味著抑制MSTN可能是糾正肌少癥的良好靶標[10]。本實驗研究結(jié)果顯示，HD+HP組治療后MSTN水平較治療前下降（P＜0.05），HD組治療后MSTN水平略低于治療前，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表明HD+HP能夠有效清除尿毒癥患者體內(nèi)MSTN，考慮可能進而減少肌肉消耗，影響患者骨骼肌萎縮的進程。

研究發(fā)現(xiàn)，由于受到免疫復(fù)合物和內(nèi)毒素等物質(zhì)的刺激，MHD患者體內(nèi)的巨噬細胞系統(tǒng)被激活，進而釋放出IL-6、TNF-α等炎性介質(zhì)，使機體呈微炎癥狀態(tài)[11]。全身性炎癥對骨骼肌蛋白質(zhì)平衡具有雙重不利影響（即同時增加蛋白質(zhì)分解代謝和降低蛋白質(zhì)合成）[12]，說明微炎癥與尿毒癥肌少癥關(guān)系緊密,使患者預(yù)后不良[13-14]。因此清除患者體內(nèi)炎性介質(zhì)可能有助于改善肌肉消耗，糾正肌少癥[15-16]。本研究結(jié)果顯示，HD+HP組治療后IL-6、TNF-α水平較治療前明顯下降（P＜0.05），HD組治療后IL-6、TNF-α水平較治療前降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表明HD+HP能夠有效清除患者體內(nèi)的炎性介質(zhì)，控制炎性反應(yīng)的發(fā)生，改善微炎癥狀態(tài)，考慮可能進一步改善患者機體營養(yǎng)不良。

另外，全身炎癥和蛋白質(zhì)能量消耗的標志物可以作為MHD患者不良臨床結(jié)果包括病死率的最常見和最有力的預(yù)測因子[17-18]。Hb、Alb可以在臨床上用來反映患者的營養(yǎng)狀況[19]。本研究結(jié)果顯示，實驗組治療后血清SCr、BUN水平較治療前明顯下降（P＜0.05），實驗組治療后Hb、Alb水平與自身治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明HD+HP這種血液凈化方式安全有效，能有效清除患者體內(nèi)SCr、BUN等小分子物質(zhì)。

綜上所述，HD+HP能夠清除尿毒癥患者體內(nèi)MSTN、IL-6、TNF-α，且清除效果優(yōu)于HD。考慮也許可以通過長期選用HD+HP的血液凈化方式，降低尿毒癥患者體內(nèi)MSTN及炎性介質(zhì)水平，從而延緩骨骼肌萎縮，改善肌力。但由于本研究觀察時間為4周，時間較短，只能短時間觀察血清學(xué)指標的變化，無法長期觀察患者肌力變化情況，長期采用HD+HP的方式能否有效改善患者肌力，還有待后續(xù)進一步的研究證實。