黃雪芳 戴文鑫

（柳州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 柳州 541002）

治療藥物濃度監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）是一門新興的臨床藥學(xué)分支學(xué)科，在臨床治療中TDM通過(guò)高靈敏性的現(xiàn)代分析技術(shù)對(duì)生物樣本中藥物及相關(guān)活性代謝物的濃度進(jìn)行定量分析[1]。傳統(tǒng)治療都是以經(jīng)驗(yàn)用藥為主，隨著深入研究個(gè)體化藥物，治療觀念正逐步發(fā)生改變，所以TDM得到快速發(fā)展。目前TDM 技術(shù)主要有光譜法、色譜法、免疫法等3大類[2]。20世紀(jì)60年代的氣相色譜法和70年代的高效液相色譜法可同時(shí)進(jìn)行多種藥物的定量、定性測(cè)定，但所需樣本數(shù)量較大、樣本前處理耗時(shí)麻煩、試劑、樣本純凈度要求高，不適用于常規(guī)臨床檢測(cè)快速、簡(jiǎn)便的操作需求；再到現(xiàn)在的均相酶標(biāo)放大免疫技術(shù)（Enzyme multiplied immunoassay technique，EMIT）靈敏度高，特異性強(qiáng)，無(wú)需樣品前處理，有試劑盒，操作簡(jiǎn)單、快速，適合批量和個(gè)別樣品測(cè)定[3]，使TDM實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化分析，加快了TDM為臨床服務(wù)的速度。本文對(duì)我院2017年5月至2017年12月使用均相酶標(biāo)放大免疫技術(shù)（EMIT）測(cè)定環(huán)孢素、丙戊酸、萬(wàn)古霉素、甲氨蝶呤（MTX）等5種藥物的血藥濃度結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，為臨床合理用藥提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集我院2017年5月至2017年12月進(jìn)行藥物血藥濃度檢測(cè)的住院及門診患者共1263例，其中住院患者為783例，門診患者為480例；男性患者為756例，女性患者為507例；患者年齡從1～92歲，年齡＜16歲的患者為408例，成年患者為547例，老年患者（年齡＞60歲）為308例。

1.2 樣本收集和處理：根據(jù)不同治療藥物在臨床監(jiān)測(cè)中各種檢測(cè)要求，使用EDTA-抗凝管靜脈采血2 mL，離心并前處理，使用西門子Syva（型號(hào)：Viva-E，購(gòu)置年限：2016年） 臨床化學(xué)自動(dòng)分析儀，選用對(duì)應(yīng)的檢測(cè)試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，記錄結(jié)果。

1.3 結(jié)果：根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》以及相關(guān)文獻(xiàn)[4]和我院自制定的參考標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果以表形式進(jìn)行表示，“正常”表示血藥濃度達(dá)到參考有效濃度；“低”表示血藥濃度低于有效濃度；“高”表示高于參考有效濃度。

2 結(jié)果

2.1 檢測(cè)情況分布：我院2017年5月至2017年12月對(duì)使用這5種藥物治療的581位患者進(jìn)行治療藥物檢測(cè)1263例次，各藥物具體檢測(cè)例數(shù)、檢測(cè)次數(shù)和檢測(cè)頻率情況見表1。從檢測(cè)治療藥物品種來(lái)看，測(cè)定次數(shù)最多的為丙戊酸47.98%。其中，卡馬西平單次檢測(cè)比例最高為87.10%，甲氨蝶呤最低為12.50%。而甲氨蝶呤檢測(cè)次數(shù)超過(guò)2次的患者最多為78.13%。

2.2 治療藥物檢測(cè)結(jié)果

2.2.1 檢測(cè)穩(wěn)態(tài)血藥濃度：血藥濃度檢測(cè)通常是監(jiān)測(cè)藥品達(dá)到穩(wěn)態(tài)的血藥濃度。丙戊酸、萬(wàn)古霉素的檢測(cè)血藥濃度情況見表2。在檢測(cè)結(jié)果中，從年齡上來(lái)看，使用丙戊酸和萬(wàn)古霉素的患者絕大部分屬成年人患者。達(dá)有效血藥濃度患者為46.76%；未達(dá)到有效血藥濃度患者為32.98%；超出有效血藥濃度患者為20.26%。其中以丙戊酸達(dá)到有效血藥濃度的比例最高，為55.45%。

2.2.2 為避免嚴(yán)重不良反應(yīng)：2017年5月至2017年12月我院兒科使用甲氨蝶呤治療的患者有關(guān)血藥濃度檢測(cè)統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表3。24 h血藥濃度均大于10 μmol/L；48 h血藥濃度分布在0.1～1 μmol/L的例數(shù)最多，占86.36%；72 h及以上的血藥濃度＜0.1 μmol/L，占45.71%，集中在0.1～1 μmol/L，占54.29%。

2.2.3 免疫抑制劑：2017年5月至2017年12月檢測(cè)的環(huán)孢素血藥濃度202例情況統(tǒng)計(jì)見表4，環(huán)孢素在我院主要監(jiān)測(cè)谷濃度和服藥后2 h峰濃度。谷濃度監(jiān)測(cè)例數(shù)最多，占80.69%。

表1 5種藥物檢測(cè)例數(shù)、檢測(cè)次數(shù)以及檢測(cè)頻率分布

表2 3種藥物的穩(wěn)態(tài)血藥濃度分布

表3 MTX血藥濃度檢測(cè)結(jié)果

表4 環(huán)孢素血藥濃度分布

3 討論

隨著我院臨床醫(yī)師對(duì)于TDM的重視程度不斷提高，在檢測(cè)標(biāo)本數(shù)量逐年遞增的情況下，今年我院引進(jìn)了西門子Syva Viva-E臨床化學(xué)自動(dòng)分析儀，提高了我院TDM的檢測(cè)速度及效率。TDM在我院臨床個(gè)體化用藥指導(dǎo)過(guò)程中起到了重要的作用。

根據(jù)抽樣年齡分布來(lái)看，未成年患者的監(jiān)測(cè)例數(shù)多過(guò)其他分組患者，主要是因未成年人的生理發(fā)育不成熟、病程發(fā)展快等特點(diǎn)，對(duì)未成年患者進(jìn)行相關(guān)治療藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)更為重要。由表1可知，抗癲癇藥丙戊酸在所選的5種治療藥物中檢測(cè)比例最高，我院監(jiān)測(cè)該藥的患者主要分布在小于16歲的門診兒科患者和做完顱腦手術(shù)的住院患者；因?yàn)榘d癇可在任何年齡段發(fā)病，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)其臨床總發(fā)病率為7.0‰，中國(guó)大陸癲癇患者大概達(dá)到1000萬(wàn)左右，尤以兒童和老年人群發(fā)病率最高[5]。5種治療藥物中檢測(cè)率最低的為卡馬西平，主要是我院近年來(lái)卡馬西平使用量少，檢測(cè)患者多為門診患者；5種治療藥物中個(gè)人檢測(cè)頻率最多的為環(huán)孢素和甲氨蝶呤，環(huán)孢素為免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于器官移植的排斥反應(yīng)和其他自身免疫性疾病的治療，但其口服吸收不完全，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)個(gè)體差異大，治療窗較窄，影響因素多，血藥濃度過(guò)高時(shí)易產(chǎn)生的腎毒性；血藥濃度過(guò)低時(shí)會(huì)影響療效，因此其檢測(cè)頻率高[6]。在臨床上在治療惡性腫瘤和ALL時(shí)使用大劑量MTX，在發(fā)揮良好抗腫瘤作用同時(shí)，會(huì)造成嚴(yán)重不良反應(yīng)[7]。所以需要對(duì)MTX血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，指導(dǎo)解救藥物甲酰四氫葉酸鈣（CF）的合理使用，監(jiān)測(cè)以24、48、72 h為時(shí)間點(diǎn)，避免MTX對(duì)患者造成的嚴(yán)重不良反應(yīng)，所以其檢測(cè)頻率高。

在檢測(cè)結(jié)果中丙戊酸、卡馬西平的“正?！毖帩舛冉M比例均高于“低”和“高”血藥濃度組比例，這說(shuō)明大部分使用抗癲癇藥物的患者能夠較好的控制其穩(wěn)態(tài)濃度在有效治療窗內(nèi)。個(gè)體病情復(fù)雜和個(gè)體差異大是導(dǎo)致其血藥濃度高于或者低于有效范圍的原因。而萬(wàn)古霉素的“正?！毖帩舛缺壤陀凇暗汀焙汀案摺毖帩舛缺壤?，這是因?yàn)槭褂萌f(wàn)古霉素的患者多為重癥患者，其肌酐清除率不正常，病情復(fù)雜，所以其正常值比例較低，更加需要進(jìn)行血藥濃度個(gè)體化調(diào)整[8]。

目前對(duì)于環(huán)孢素的監(jiān)測(cè)，主要監(jiān)測(cè)谷濃度（即在服藥前半小時(shí)）和服藥后2 h濃度。我院檢測(cè)的環(huán)孢素谷濃度的數(shù)量遠(yuǎn)大于檢測(cè)服藥后2 h濃度的數(shù)量。但近年來(lái)越來(lái)越多的研究顯示谷濃度與臨床的免疫排斥反應(yīng)時(shí)間的發(fā)生相關(guān)性并不好，研究發(fā)現(xiàn)血中環(huán)孢素的水平和鈣神經(jīng)蛋白抑制以及循環(huán)中的淋巴細(xì)胞IL-2的產(chǎn)生密切相關(guān)。環(huán)孢素只有部分抑制鈣神經(jīng)蛋白作用，而且隨著濃度不同作用強(qiáng)度不同 。對(duì)于鈣神經(jīng)蛋白和白細(xì)胞介素-2（IL-2）的最大抑制作用通常發(fā)生在服藥后2 h，而24 h后完全消失[9]。與監(jiān)測(cè)谷濃度相比，監(jiān)測(cè)服藥后2 h濃度能夠降低急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率、減輕排斥反應(yīng)的嚴(yán)重程度、減少急性腎功能不全的發(fā)生率?，F(xiàn)已推薦使用服藥后2 h的血藥濃度代替谷濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，國(guó)內(nèi)的移植專家正在總結(jié)適合國(guó)人的服藥后2 h濃度參考范圍[10]。對(duì)于環(huán)孢素的檢測(cè)結(jié)果，谷濃度的均值在正常范圍，服藥后2 h濃度的組患者之間的差距大于谷濃度組間各患者的差距，這是由于環(huán)孢素個(gè)體差異大，相關(guān)基因的多態(tài)性極大的影響藥物的吸收代謝，影響因素多；此外有些患者未遵從醫(yī)囑，服藥時(shí)間隨意；患者本身病情存在差異，治療目的不同，所采用的劑量也不相同[11]。

大劑量的MTX對(duì)多種惡性腫瘤療效顯著，但也會(huì)抑制DNA的生物合成。臨床研究顯示[11]同一時(shí)間甲氨蝶呤血藥濃度越大不良反應(yīng)發(fā)生率越高，當(dāng)及時(shí)調(diào)整甲酰四氫葉酸鈣 （CF）解救劑量并結(jié)合其他對(duì)癥治療后，多數(shù)患者不良反應(yīng)都可以減輕，無(wú)嚴(yán)重及致死性不良反應(yīng)發(fā)生。我院兒科采用甲氨蝶呤大劑量短時(shí)間沖擊治療后，再持續(xù)輸注24 h，再加鞘內(nèi)注射的化療方案，結(jié)果表明，在泵入甲氨蝶呤24 h后馬上監(jiān)測(cè)其濃度均大于10 μmol/L，用藥48 h后和72 h后分別有13.64%和54.29%的結(jié)果高于參考血藥濃度范圍，患者個(gè)體差異明顯。由于MTX主要經(jīng)腎臟排泄，在用藥48 h約90%MTX隨尿液排出，所以監(jiān)測(cè)48 h和72 h MTX血藥濃度指導(dǎo)CF解救次數(shù)和解救劑量至關(guān)重要[12]。

血藥濃度檢測(cè)的采血時(shí)間點(diǎn)對(duì)檢測(cè)結(jié)果可能會(huì)有極大影響。因此，向臨床醫(yī)師和護(hù)士及患者普及相關(guān)知識(shí)與注意事項(xiàng)很重要，這會(huì)使得血藥濃度的檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確。

4 小 結(jié)

綜上所述，近年來(lái)隨著TDM技術(shù)的發(fā)展，更多的藥物可以進(jìn)行檢測(cè)。為臨床調(diào)整給藥劑量，制定個(gè)體化治療方案提供可靠的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。但是由于各種影響因素的存在檢驗(yàn)結(jié)果未必能夠完全反應(yīng)臨床效果，但仍能給醫(yī)師一定的指導(dǎo)。對(duì)相關(guān)藥物進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，結(jié)合患者的具體治療情況等多方面考慮，有利于提高臨床治療成功率，降低不良反應(yīng)率。作為臨床藥師更加強(qiáng)與醫(yī)師、護(hù)士及患者溝通，普及患者用藥教育，為患者安全、療效、經(jīng)濟(jì)實(shí)現(xiàn)最大利益化。