張振華 蘇合朋 黨相國 李湘奇

【摘要】 目的：研究絕經(jīng)后女性乳腺癌患者的臨床病理特征及治療方式，為絕經(jīng)后女性乳腺癌的診治提供參考。方法：回顧性分析2013年7月-2018年7月在本院就診的528例女性乳腺癌患者的病歷資料，其中絕經(jīng)后患者220例，絕經(jīng)前患者308例，分析兩組患者臨床病理特征和治療方式的差異。結(jié)果：相比絕經(jīng)前患者，絕經(jīng)后患者臨床病理特征為年齡更大、組織學分級低、腫塊直徑小、pTNM分期早和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少（P<0.05）。絕經(jīng)后患者的保乳手術率較低，而化療、放療、靶向治療相對絕經(jīng)前患者不足（P<0.05）。結(jié)論：絕經(jīng)后女性乳腺癌臨床病理特征惡性程度較低，但綜合治療亦存在相對不足。

【關鍵詞】 乳腺癌 絕經(jīng)后 臨床病理 治療方式

Clinicopathological Features and Treatment of 220 Postmenopausal Women with Breast Cancer/ZHANG Zhenhua， SU Hepeng， DANG Xiangguo， LI Xiangqi. //Medical Innovation of China， 2020， 17（13）： 00-006

[Abstract] Objective： To study the clinicopathological features and treatment methods of postmenopausal women with breast cancer， and to provide reference for the diagnosis and treatment of postmenopausal women with breast cancer. Method： The medical records of 528 female breast cancer patients admitted to our hospital from July 2013 to July 2018 were retrospectively analyzed， including 220 postmenopausal patients and 308 premenopausal patients， the clinicopathological features and treatment methods of two groups were analyzed. Result： Compared with premenopausal patients， postmenopausal patients were older， they had lower histological grade， smaller mass diameter， earlier TNM stage and less axillary lymph node metastasis （P<0.05）. The rate of breast conserving surgery for postmenopausal patients was lower， compared with premenopausal patients， chemotherapy， radiotherapy and targeted therapy were insufficient （P<0.05）. Conclusion： The clinical pathological features of postmenopausal women breast cancer are low in malignancy， but the comprehensive treatment is relatively insufficient.

[Key words] Breast carcinoma Postmenopausal Clinicopathological Therapy method

First-authors address： Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences， Taian 271000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.13.001

在全球范圍內(nèi)，乳腺癌目前已成為女性最常見的惡性腫瘤[1]。據(jù)相關統(tǒng)計顯示，2018年全球女性新增癌癥病例中，乳腺癌的發(fā)病率位居第一位（24.2%），其死亡率也居于女性癌癥首位（15.0%）。而且，其發(fā)病率和死亡率繼續(xù)上漲[1]。在中國，乳腺癌發(fā)病率和死亡率亦逐年上升，已嚴重危害我國女性健康[2]。近年來，我國人口老齡化越發(fā)明顯，乳腺癌的平均發(fā)病年齡也逐年增加[3]。與此同時，我國絕經(jīng)后女性乳腺癌的患者所占比例也越來越高[4-5]。但是目前臨床工作中，絕經(jīng)后女性乳腺癌的診治工作存在不足，一些問題存在較多爭議[6]。因此，對絕經(jīng)后女性乳腺癌進行相關研究是十分必要的。本研究收集山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院絕經(jīng)后患者220例，總結(jié)其臨床病理特征和治療方式，進而評估預后風險，以期為絕經(jīng)后女性乳腺癌的綜合治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年7月-2018年7月在本院就診的女性乳腺癌患者528例，其中絕經(jīng)后患者220例，絕經(jīng)前患者308例。納入標準：（1）所有患者均經(jīng)手術后常規(guī)病理確診為原發(fā)性乳腺癌。（2）絕經(jīng)后患者應滿足絕經(jīng)狀態(tài)（即月經(jīng)永久性終止，雌激素連續(xù)減少），符合以下任一條即達絕經(jīng)標準：①雙側(cè)卵巢已切除;②年齡≥60歲;③年齡<60歲，自然狀態(tài)下停經(jīng)≥12個月，且1年來未行化療、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢去勢的條件下，卵泡刺激素>40 IU/L和雌二醇<30 pmol/L;④年齡<60歲，接受他莫昔芬或托瑞米芬治療，但FSH和雌二醇連續(xù)三次指標在絕經(jīng)后范圍。另外，正在行促黃體激素釋放激素拮抗劑/激動劑的患者不能被判斷是否絕經(jīng)，需排除。因化療導致絕經(jīng)狀態(tài)改變的，需連續(xù)多次檢測FSH和雌二醇指標，明確其是否達絕經(jīng)后狀態(tài)[5]。（3）入選患者已根據(jù)各自具體情況行手術、化療、放療、內(nèi)分泌或靶向藥物等相關治療。排除標準：臨床、病理等相關資料不完整或后期失訪;曾于外院手術或輔助治療。本研究中選取的所有病例資料均經(jīng)過山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院倫理學委員會批準，選取的患者均在入院時由本人或授權(quán)親屬簽署知情同意書。

1.2 方法 回顧其病歷資料，總結(jié)臨床病理特征和治療方式。臨床病理包括腫塊位置、病理類型、組織學分級、pTNM分期、腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和分子生物學指標[雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）及細胞增殖核抗原（Ki-67）]。治療方式包括手術、化療、放療、內(nèi)分泌治療和靶向治療。所有標本均先行HE染色確定其病理情況，然后免疫組織化學方法確定ER、PR及Ki-67的表達情況。HER-2表達情況通過免疫組織化學方法或原位雜交（ISH）法確定。

1.3 觀察指標與評定標準 臨床病理指標：腫塊位置（左/右），病理類型（原位癌、浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、浸潤性微乳頭狀癌、黏液癌和其他類型），組織學分級（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級），pTNM分期（0～Ⅳ期），腫瘤大小（T1～T4），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（0個、1～3個、≥4個）和分子生物學指標ER（+/-）、PR（+/-）、HER-2（+/-）、Ki-67（≤20%低表達、>20%高表達）。治療方式：手術（改良根治術、保乳手術和單純?nèi)榉壳谐┡c是否行化療、放療、內(nèi)分泌治療和靶向治療。以免疫組化結(jié)果確定乳腺癌的分子分型，（1）Luminal A型：ER/PR陽性，且PR（>20%），HER-2（-），Ki-67（≤20%）。（2）Luminal B型（HER-2陰性型）：ER/PR陽性，HER-2（-），另外Ki-67≥30%或PR<20%。Luminal B型（HER-2陽性型）：ER/PR陽性，HER-2陽性（蛋白過表達或基因擴增），任何狀態(tài)的Ki-67。（3）HER-2過表達型：HER-2陽性（免疫組化法3+或ISH陽性），ER和PR均陰性。

（4）Basal-like型：ER、PR和HER-2均陰性，三陰性包括Basal-like型，但也包含一些特殊類型的乳腺癌[5]。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，分類變量采用字2檢驗或Fisher精確概率法進行檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 220例絕經(jīng)后患者，年齡46～83歲，平均（63.14±7.27）歲;腫塊位置：左側(cè)130例（59.09%），右側(cè)90例（40.91%）。308例絕經(jīng)前患者，年齡25～59歲，平均（46.61±6.29）歲;

腫塊位置：左側(cè)167例（54.22%），右側(cè)141例（45.78%）。兩者年齡比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=27.87，P<0.05）;兩者腫塊位置比較，差異無統(tǒng)計學意義（字2=1.24，P>0.05）。

2.2 兩組病理特征比較 所有患者以浸潤性導管癌為主，兩者病理類型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩者組織學分級、pTNM分期、腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況方面比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組分子生物學特征比較 絕經(jīng)后患者有著較好的分子生物學特征，但ER/PR狀態(tài)、HER-2狀態(tài)、Ki-67狀態(tài)和分子分型與絕經(jīng)前患者相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.4 兩組治療特征比較 528例患者均行乳腺癌手術治療，兩者手術方式比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;而輔助治療方面，絕經(jīng)后患者行化療、放療以及靶向藥物治療與絕經(jīng)前患者比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組ER/PR（+）患者行內(nèi)分泌治療情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.5 治療依從性 220例絕經(jīng)后患者中，1例患者改良根治術后行一個周期的多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺的化學治療后失訪，未再來院復查和繼續(xù)治療，具體原因不明;2例患者因經(jīng)濟性和家庭問題放棄化學治療;1例患者因情緒消極，心理狀況比較差，拒絕進一步檢查和治療;1例三陰性乳腺癌患者同時合并高血壓、糖尿病和腦梗死等疾病，術后左髂靜脈血栓形成，右肺動脈干及右下肺動脈栓塞轉(zhuǎn)入ICU和介入科治療，患者合并癥較多，身體情況較差，無法耐受放療、化療等后續(xù)治療帶來的副反應，家屬同意放棄后續(xù)相關治療。

3 討論

絕經(jīng)后乳腺癌患者目前作為一大類群體，整體趨向于老年女性乳腺癌的發(fā)病特征[7]，通常認為有著較好的臨床病理特征和侵襲性低的特點[8]。220例絕經(jīng)后女性乳腺癌患者，占同期收治女性乳腺癌患者的41.67%（220/528），具有一定的比例，且年齡偏大，平均年齡（63.14±7.27）歲。腫瘤發(fā)生在左右乳房的數(shù)量略有不同，腫物發(fā)生在左乳多于右乳，這與以往相關研究相符合[9]。220例絕經(jīng)后女性乳腺癌患者以浸潤性導管癌為主，占所有病理類型的86.36%（190/220）;組織學分級：Ⅰ級19.09%（42/220）、Ⅱ級57.73%（127/220）;pTNM分期，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者較多，共198（90.00%），Ⅳ期較少，僅15例（6.82%）;腫瘤大小：多數(shù)不超過5 cm，其中T1（<2 cm）65例（29.55%），

T2（2～5 cm）124例（56.36%）。相關研究報道，一般絕經(jīng)后乳腺癌患者具有以下特征：病理類型相對集中，腫瘤直徑偏小，分期相對晚的特點[10]。同時，在我國一項對1998-2008年老年乳腺癌患者的研究中，Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌共占60.6%，Ⅲ期和Ⅳ期共占比21.4%[8]。國外也有研究表明絕經(jīng)后女性乳腺癌具有較早的分期，腫塊具有較小的直徑[11]。這均與本研究結(jié)果相似。絕經(jīng)后女性乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率38.64%（85/220），比較絕經(jīng)前患者47.73%（147/308）低。出現(xiàn)以上結(jié)果的原因可能是隨著絕經(jīng)狀態(tài)的到來，年齡逐漸增加，這類乳腺癌患者的腫瘤細胞在分化程度方面有著較高的表現(xiàn)，其增長和轉(zhuǎn)移的速度更為緩慢，這種特征隨著年齡的增加越加明顯[12]。在以往的研究報道中，西方國家絕經(jīng)后乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為34%[13]，亞洲一些經(jīng)濟較發(fā)達國家絕經(jīng)后乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為24.90%[14]。造成與本研究結(jié)果差異的原因可能是樣本數(shù)量的不同和絕經(jīng)后狀態(tài)年齡段不同。另外，入選患者所處城市較西方發(fā)達國家和亞洲較發(fā)達地區(qū)存在經(jīng)濟水平差異，對乳腺癌的篩查力度不夠，沒能做到早發(fā)現(xiàn)、早診治，造成此差異。

隨著年齡增長，激素水平不斷降低，絕經(jīng)后乳腺癌患者往往表現(xiàn)出更好的分子生物學特征。激素受體陽性率高和HER-2表達低通常意味著其有著更好的預后，即侵襲力低，發(fā)生復發(fā)和轉(zhuǎn)移的概率降低。本研究絕經(jīng)后患者與絕經(jīng)前相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但仍有著本方面的特征：220例絕經(jīng)后患者中，激素受體陽性169例（76.82%），HER-2過表達型21例（9.55%）;同時，分子分型中，Luminal型乳腺癌具有相當?shù)谋壤?，占本次研究絕經(jīng)后患者的63.18%（139/220）。這與以往國內(nèi)外的相關研究報道的絕經(jīng)后患者Luminal型為主的結(jié)果一致[15-16]。好的分子生物學特征往往意味著更好的預后，絕經(jīng)后患者除了因較好的生物學特征致使其預后較好以外，下面一些因素可能也與其預后較好相關：通常該類患者雌激素水平較低，腫瘤生長較為緩慢;乳房腺體密度一般較低，鉬靶和超聲等影像學技術能夠較早地發(fā)現(xiàn)腫物，漏診率低;另外，隨著年齡的增加，絕經(jīng)后女性更注意自身的體檢，社會上更加注重絕經(jīng)后女性的相關篩查，專業(yè)人員對其罹患乳腺癌也相對重視;這些均有利于絕經(jīng)后乳腺癌患者的早期診治，從而對其預后產(chǎn)生一定積極影響。

在治療方面，傳統(tǒng)根治術通常造成較大創(chuàng)傷且易出現(xiàn)并發(fā)癥，基本已被改良根治術取代。本研究220例絕經(jīng)后患者中均行手術治療，且絕大多數(shù)90.45%（199/220）采用了改良根治術;8例（3.64%）局部晚期患者，年齡較大且身體條件差，無法耐受較大創(chuàng)傷，遂行單純?nèi)榉壳谐g。研究證明，對于乳腺癌患者的總生存情況，保乳手術與全乳切除術并無明顯差異[17]，甚至保乳患者的總生存更好、遠處轉(zhuǎn)移率和區(qū)域復發(fā)率更低[18]。目前，我國保乳率相對較低，來自上海、北京等乳腺中心的回顧性研究顯示：我國保乳率為5%～20%，在經(jīng)濟發(fā)達的城市相對較高，在農(nóng)村地區(qū)甚至不足5%[19-20]。雖然本研究中的部分患者具有保乳手術的適應證，但通常年齡較大、家庭收入和文化程度較低，對乳房的美觀程度要求較低、患者保乳意愿不強烈、對乳房保乳重建等手術認識不足且較為抵觸保乳術后輔助放療，從而放棄保乳手術[21]。臨床醫(yī)生需提高對保乳手術的信心，同時增加患者對保乳手術的認識，以此提高我國保乳手術率。

化療作為降低腫瘤復發(fā)率和提高生存率的重要手段，對乳腺癌患者同樣不可或缺。已有研究證實，化療能顯著提高早期老年乳腺癌患者的生存獲益[22]。所以，若患者身體條件允許，應當積極進行規(guī)范的化學治療。220例絕經(jīng)后患者中，70.91%（156/220）行輔助化學治療，相對絕經(jīng)前81.17%（250/308），存在不足。盡管一些患者具有較好的分子分型即Luminal A型、Luminal B型（HER-2陰性），若復發(fā)風險較高，仍需化療。另外，化療后心臟風險事件增加，尤其對于絕經(jīng)后患者，更應注意評估其整體情況，權(quán)衡利弊，綜合考慮其化療獲益和不良反應。國外有研究顯示，亞洲經(jīng)濟較發(fā)達地區(qū)年老乳腺癌患者較少接受化療（46.7%）或放療（48.3%），選擇內(nèi)分泌治療者相對較多（51.7%）[14]。本次220例絕經(jīng)后患者中，ER/PR（+）的患者169例，167例（98.82%）行內(nèi)分泌治療。所以，若無明顯禁忌，激素受體表達陽性的患者均應接受內(nèi)分泌治療。參考以往關于我國乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的研究結(jié)果[10]，本研究中絕經(jīng)后乳腺癌患者同樣積極進行內(nèi)分泌治療，這與絕經(jīng)后患者激素受體表達陽性率高密切相關，且內(nèi)分泌治療通常能獲得較好的療效。不可忽視的是，絕經(jīng)后患者通常年齡較大，常伴某些基礎疾病，對化療或放療耐受程度低，進而傾向接受相對安全的內(nèi)分泌治療。本研究的220例絕經(jīng)后患者中，行放射治療35例（15.91%），一般若無明顯放療禁忌，在保乳術后或全乳切除術后，若原發(fā)腫瘤最大徑≥5 cm，或侵犯皮膚、胸壁;腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個或腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～3個，權(quán)衡利弊后需行放射治療[5]。本研究絕經(jīng)后患者，保乳手術較少，腫塊≥5 cm或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個的患者較少，所以與絕經(jīng)前相比，放射治療相對不足。近年來，整體生活水平和醫(yī)療條件逐漸提升，大多數(shù)患者身體狀況良好，基本能耐受化療、放療帶來的副作用。若身體狀態(tài)允許，應積極選擇包括化療、放療在內(nèi)的適用于自身的個體化治療方案，必要時可予以中醫(yī)藥治療緩解其帶來的不良反應，從而使化療、放療發(fā)揮更好的作用。

靶向藥物的問世改變了HER-2陽性乳腺癌患者的預后，進而影響了乳腺癌的診治模式。本研究HER-2陽性患者中，抗HER-2治療：絕經(jīng)后患者13.16%（5/38），絕經(jīng)前患者40.19%（27/66），抗HER-2治療不足，絕經(jīng)后患者尤甚。其可能原因如下：靶向藥物殺滅腫瘤細胞的同時，也損害心血管系統(tǒng)，應用抗HER-2治療時也需平衡心臟毒性[23];若患者年齡偏大，既往高血壓、冠心病史，需慎用抗HER-2治療[24]。另外，本研究選取的大部分患者在治療期間靶向藥物價格昂貴，且尚未進入國家醫(yī)療保險報銷范圍，很多患者尤其年齡偏大的絕經(jīng)后患者因經(jīng)濟條件差和家庭關注度低等問題放棄靶向藥物治療。另外，除患者身體條件較差無法耐受各種輔助治療外，患者本人及家屬的消極情緒和悲觀態(tài)度也會影響患者治療的依從性。

目前，對于絕經(jīng)后女性乳腺癌臨床病理特征的把握和治療方式的選擇尚存在一定的不確定性和隨意性。通過對220例絕經(jīng)后女性乳腺癌的研究，總的來說，絕經(jīng)后女性乳腺癌以浸潤性導管癌為主;通常其組織學分級低、腫塊較小、病理分期早、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少，且激素受體陽性率高，有著良好的生物學特性和較低的復發(fā)轉(zhuǎn)移風險。另外，絕經(jīng)后患者以改良根治術為主，保乳手術少;化療仍為輔助治療的主要方式，若無明顯禁忌證，權(quán)衡利弊后應行化學治療;對于激素受體陽性乳腺癌，內(nèi)分泌治療已成為優(yōu)先選擇的治療方式;放療、抗靶向藥物治療相對不足，需進一步加強。所以，對于絕經(jīng)后女性乳腺癌，仍需加強對病理特征的認識，繼續(xù)探討其規(guī)范化治療。

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（收稿日期：2019-11-12） （本文編輯：程旭然）