蘇達永 李偉群 張瑤

【摘要】 目的：探究細胞毒性藥物治療兒童耐藥性腎病綜合征的效果及對腎功能的影響。方法：選取本院2018年1月-2019年6月收治的兒童耐藥性腎病綜合征患兒60例病例資料進行回顧性分析。所有患兒均接受環(huán)磷酰胺沖擊治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，統(tǒng)計所有患兒的臨床療效和不良反應(yīng)情況，比較所有患兒治療前后腎功能與生化指標;比較不同病理類型患兒的臨床療效;比較不同治療結(jié)局患兒治療前的臨床參數(shù)。結(jié)果：所有患兒治療總有效率為78.33%，不良反應(yīng)發(fā)生率為18.33%。治療后所有患兒血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）和24 h尿蛋白定量的水平均明顯低于治療前（P<0.05）。治療后所有患兒人血白蛋白高于治療前，而血清膽固醇及甘油三酯水平均明顯低于治療前（P<0.05）。三種病理類型患兒的治療總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。局灶節(jié)段性腎小球硬化患兒的治療總有效率均低于腎小球輕微病變和系膜增生性腎小球腎炎患兒（P<0.05）。治療有效患兒的發(fā)病年齡高于治療無效患兒（P<0.05）。結(jié)論：細胞毒性藥物治療兒童耐藥性腎病綜合征效果較為理想，可改善患兒的腎功能和血清生化指標。但其治療效果受到患兒病理類型的影響，其中局灶節(jié)段性腎小球硬化患兒的療效較差，同時患兒的治療效果與患兒發(fā)病年齡存在一定的關(guān)聯(lián)。

【關(guān)鍵詞】 細胞毒性藥物 兒童耐藥性腎病 環(huán)磷酰胺

Effect of Cytotoxic Drugs on Children with Drug-resistant Nephrotic Syndrome and Its Effect on Renal Function/SU Dayong， LI Weiqun， ZHANG Yao. //Medical Innovation of China， 2020， 17（13）： 0-015

[Abstract] Objective： To investigate the effect of cytotoxic drugs on children with drug-resistant nephrotic syndrome and its effect on renal function. Method： The data of 60 cases with drug-resistant nephrotic syndrome admitted to our hospital from January 2018 to June 2019 were selected and analyzed retrospectively. All children were treated with Cyclophosphamide shock therapy combined with Glucocorticoids. The clinical efficacy and adverse reactions of all children were counted， and the renal function and biochemical indexes of all children before and after treatment were compared. The clinical efficacy of children with different pathological types were compared. Clinical parameters before treatment of children with different treatment outcomes were compared. Result： The total response rate was 78.33% and the incidence of adverse reactions was 18.33% in all children. After treatment， serum creatinine （Scr）， blood urea nitrogen （BUN） and urine protein quantitative levels at 24 h in all children were significantly lower than before treatment （P<0.05）. Serum albumin after treatment in all children was higher than before treatment， and serum cholesterol and triglyceride levels were significantly lower than before treatment （P<0.05）. The total effective rate of the three pathological types was compared， the difference was statistically significant （P<0.05）. The total response rate of children with focal segmental glomerulosclerosis were lower than those of children with mild glomerular lesions and mesangial proliferative glomerulonephritis （P<0.05）. The age of onset of children with effective treatment was higher than that of children with ineffective treatment （P<0.05）. Conclusion： The effect Cytotoxic drugs in the treatment of children drug-resistant nephropathy is more ideal. It can improve renal function and serum biochemical indicators in children. However， its therapeutic effect is affected by the pathological types of children， among which the curative effect of children with focal segmental glomerulosclerosis is poor. At the same time， there is a certain correlation between the therapeutic effect and the age of onset.

[Key words] Cytotoxic drugs Children drug-resistant nephropathy Cyclophosphamide

First-authors address： Guangzhou Development Zone Hospital， Guangzhou 510730， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.13.003

對于腎病綜合征患兒而言，激素治療是最主要的治療方式，但臨床中存在部分患兒對激素治療的敏感性極低，此類患兒被稱為兒童激素耐藥性腎病綜合征，即兒童耐藥性腎病綜合征，屬于難治性范疇[1-2]。兒童耐藥性腎病綜合征的病理類型較多，患兒的治療效果和預(yù)后受到多方面因素的影響，同時激素耐藥性患兒在接受長期的激素治療后，其脂代謝等相關(guān)功能會受到影響，患兒的臨床不良表現(xiàn)更為復(fù)雜，使得治療難度進一步加大，因此關(guān)于兒童耐藥性腎病綜合征的治療方法一直是臨床中研究的重點[3]。細胞毒性藥物是一類能夠有效殺傷免疫細胞并抑制細胞增殖的藥物，在自身免疫性疾病、腫瘤等治療中有著重要的應(yīng)用，其中環(huán)磷酰胺是臨床中應(yīng)用較多的一種藥物，環(huán)磷酰胺能夠有效抑制機體的細胞分裂增殖，調(diào)節(jié)機體的免疫功能，環(huán)磷酰胺在兒童激素耐藥性腎病綜合征中已有一定的應(yīng)用研究，其整體治療效果得到了一定的臨床認可[4-5]。本研究旨在通過回顧性分析對細胞毒性藥物（環(huán)磷酰胺）在兒童耐藥性腎病綜合征中的治療效果及對腎功能、脂代謝的影響進行探究，并對不同病理類型患兒在環(huán)磷酰胺治療中的效果進行了初步分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2018年1月-2019年6月收治的兒童耐藥性腎病綜合征患兒60例臨床資料進行回顧性分析。納入標準：（1）符合中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟學組關(guān)于激素耐藥型腎病綜合征診斷標準，且年齡≤14歲[6];（2）于本院接受治療，且臨床資料完整。排除標準：（1）存在其他原發(fā)性腎臟功能障礙或先天性疾病;（2）存在藥物使用禁忌證;（3）存在心血管、肝、血液等系統(tǒng)嚴重疾病;（4）未能配合完成相關(guān)治療或檢查;（5）存在溝通交流障礙;（6）隨訪困難或隨訪失敗。對所有患兒進行病理活檢，對臨床分型和病理類型進行確定。其中男32例，女28例;發(fā)病年齡1～14歲，平均（4.48±2.26）歲;臨床分型：腎炎型腎病14例，單純型腎病46例;病理類型：腎小球輕微病變19例，系膜增生性腎小球腎炎23例，局灶節(jié)段性腎小球硬化18例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 所有患兒均接受環(huán)磷酰胺沖擊治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。環(huán)磷酰胺沖擊治療：環(huán)磷酰胺[生產(chǎn)廠家：瀚暉制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20093391，規(guī)格：0.1 g（以C7H15C12N2O2P計）]500～750 mg/m2，加入100 mL 0.9%氯化鈉溶液中，在1 h內(nèi)通過靜脈通道快速輸入患兒體內(nèi)，每

4周1次作為一個療程，共治療12個療程，累及環(huán)磷酰胺輸入量<250 mg/kg，環(huán)磷酰胺治療的當日和次日給予水化治療，同時需要鼓勵患兒多飲水。糖皮質(zhì)激素治療：在首次環(huán)磷酰胺沖擊治療時聯(lián)合使用甲基強的松龍[生產(chǎn)廠家：國藥集團容生制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20030727，規(guī)格：

40 mg（以甲潑尼龍C22H30O5計）]15～30 mg/（kg·d）沖擊，連用3 d后改為每日口服醋酸潑尼松（生產(chǎn)廠家：遂成藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H41021039，規(guī)格：5 mg）1.5～2.0 mg/kg。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）統(tǒng)計所有患兒的臨床療效和不良反應(yīng)情況，根據(jù)患兒臨床癥狀和檢查結(jié)果對患兒的治療情況進行評價。完全緩解：患兒的臨床癥狀完全消失，生化檢查、尿檢完全正常;部分緩解：患兒的臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血清白蛋白、膽固醇正?；蚧菊?，尿蛋白明顯減少;未緩解：患兒臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)或檢查結(jié)果出現(xiàn)惡化[7]。有效=完全緩解+部分緩解。不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)及骨髓抑制。（2）治療前后腎功能情況。對所有患兒治療前后血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）進行檢測，抽取晨起空腹靜脈血3.0 mL，待自行凝固后，以3 000 r/min離心10 min，取上層血清后存于-80 ℃冰箱，待所有樣本收齊后，使用東芝TBA-120FR全自動生化分析儀進行檢測，檢測樣本之前，經(jīng)定標、質(zhì)控通后檢測，整個過程按SOP文件執(zhí)行，同時測定患兒24 h尿蛋白定量。（3）治

療前后生化指標情況。包括人血白蛋白、血清膽固醇、甘油三酯。抽取晨起空腹靜脈血3.0 mL，待自行凝固后，以3 000 r/min離心10 min，取上層血清后存于-80 ℃冰箱，待所有樣本收齊后，使用東芝TBA-120FR全自動生化分析儀進行檢測，檢測樣本之前，經(jīng)定標、質(zhì)控通后檢測，整個過程按SOP文件執(zhí)行。（4）比較不同病理類型患兒的臨床療效。（5）比較治療有效和無效患兒治療前的臨床參數(shù)。對最終治療有效（n=47）和無效（n=13）患兒進行治療前臨床資料的比較，包括性別、發(fā)病年齡、Scr、BUN及24 h尿蛋白定量。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 25.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 所有患兒的臨床療效和不良反應(yīng)情況 所有患兒治療后，完全緩解38例（63.33%），部分緩解9例（15.00%），未緩解13例（21.67%），治療總有效率為78.33%。發(fā)生骨髓抑制2例（3.33%），出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)6例（10.00%），出現(xiàn)輕度脫發(fā)3例（5.00%），不良反應(yīng)發(fā)生率為18.33%。經(jīng)過相應(yīng)治療，出現(xiàn)不良反應(yīng)的患兒均明顯好轉(zhuǎn)。

2.2 治療前后腎功能情況比較 治療后所有患兒Scr、BUN和24 h尿蛋白定量的水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 治療前后生化指標情況比較 治療后所有患兒人血白蛋白高于治療前，而血清膽固醇及甘油三酯水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計學有意義（P<0.05），見表2。

2.4 不同病理類型患兒的臨床療效比較 三種病理類型患兒的治療總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（字2=5.389，P=0.002）。局灶節(jié)段性腎小球硬化患兒的治療總有效率均低于腎小球輕微病變和系膜增生性腎小球腎炎患兒（字2=6.894、8.775，P=0.009，0.005）。見表3。

2.5 治療有效和無效患兒治療前臨床參數(shù)比較 治療有效患兒的發(fā)病年齡高于治療無效患兒，差異有統(tǒng)計學有意義（P<0.05）。治療有效和無效患兒性別、治療前Scr、BUN和24 h尿蛋白定量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

激素耐藥性腎病綜合征是指在使用足量糖皮質(zhì)激素治療8周后臨床治療效果評估仍未無效的腎病綜合征，兒童激素耐藥性腎病綜合征是導(dǎo)致患兒出現(xiàn)終末期腎臟疾病的主要原因[8-9]。數(shù)據(jù)顯示，約20%的腎病綜合征患兒會表現(xiàn)出現(xiàn)激素耐藥，是臨床治療研究的重點[10]。目前，兒童耐藥性腎病綜合征的發(fā)病機制并無明確解釋，相關(guān)研究顯示，可能機制包括糖皮質(zhì)激素受體數(shù)量限制、受體結(jié)構(gòu)異常、受體表達異常、脂代謝異常、患兒的基因敏感性差異等[11-12]。但由于患兒對激素治療的敏感度較低，臨床治療難度較大，因此對于激素耐藥性腎病綜合征患兒的治療是目前臨床需要解決的重點問題。環(huán)磷酰胺作為一類細胞毒性藥物，屬于烷基化細胞代謝藥物，能夠抑制體內(nèi)免疫反應(yīng)的強度，對調(diào)節(jié)機體激素治療敏感度有一定的作用[4]。本研究旨在通過回顧性分析，探究細胞毒性藥物（環(huán)磷酰胺）在兒童耐藥性腎病綜合征中的治療效果及對腎功能、脂代謝的影響，并對不同病理類型患兒在環(huán)磷酰胺治療中的效果進行了初步分析。

本研究結(jié)果顯示，所有患兒的治療總有效率為78.33%（47/60），2例（3.33%）發(fā)生骨髓抑制，6例（10.00%）出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，3例（5.00%）出現(xiàn)輕度脫發(fā)。環(huán)磷酰胺沖擊治療在耐藥性腎病綜合征患兒中能有較高的臨床治療效果，且患兒不良反應(yīng)的發(fā)生處于較低且可控的狀態(tài)，對于兒童而言，治療安全性較高，但環(huán)磷酰胺同時存在性腺抑制等遠期毒副作用，本研究未對患兒進行長期觀察，是否發(fā)生長期的毒副作用需要得到進一步的研究觀察。由于環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)受到劑量的調(diào)控，在臨床治療中必須控制患兒進行環(huán)磷酰胺沖擊治療的累積用藥量，避免患兒發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)，影響治療效果[13-14]。本研究結(jié)果顯示，治療后所有患兒Scr、BUN和24 h尿蛋白定量的水平均明顯低于治療前（P<0.05），說明在使用環(huán)磷酰胺治療后，耐藥性腎病綜合征患兒的腎功能明顯改善，治療效果較為理想。蛋白尿是激素耐藥患兒的重要臨床癥狀，在大劑量的激素治療下，患兒將出現(xiàn)嚴重的激素不良反應(yīng)和蛋白尿，而蛋白尿不僅是患兒腎臟損傷的重要臨床表現(xiàn)，同時也是導(dǎo)致腎小管間質(zhì)進一步纖維化的致病因素，長期蛋白尿會導(dǎo)致患兒的腎臟進一步損傷。在環(huán)磷酰胺治療后，患兒的腎功能改善，蛋白尿情況緩解，腎臟組織結(jié)構(gòu)得到了保護。除此之外，治療后所有患兒人血白蛋白高于治療前，而血清膽固醇及甘油三酯水平均明顯低于治療前（P<0.05）。在使用環(huán)磷酰胺治療后，激素耐藥性腎病綜合征患兒的脂代謝情況好轉(zhuǎn)，機體營養(yǎng)情況改善，患兒的臨床指標均表現(xiàn)出了明顯的恢復(fù)。目前關(guān)于兒童耐藥性腎病綜合征的具體發(fā)病機制尚不明確，有研究認為耐藥性腎病綜合征的發(fā)生與激素的長期使用有關(guān)，也有研究指出，耐藥性腎病綜合征的發(fā)生屬于免疫反應(yīng)性疾病，是由于體內(nèi)免疫復(fù)合物的沉積引起的一種全身性生物膜性疾病[15]。環(huán)磷酰胺主要抑制細胞分裂周期內(nèi)的S期，進而抑制細胞增殖，達到細胞毒性作用，能夠有效減少B淋巴細胞分泌抗體，同時也與T細胞介導(dǎo)的免疫密切相關(guān)[16]。作為一種烷化劑，環(huán)磷酰胺進入患者機體后，會受到肝微粒體酶的催化作用，分解后釋放出很強的氯乙基磷酰胺，達到抑制細胞代謝的作用，在調(diào)控細胞分裂增殖中有重要的作用，同時在出現(xiàn)細胞毒性時，環(huán)磷酰胺對免疫功能的抑制作用較低，因此常用于腫瘤的治療中[17-18]。通過環(huán)磷酰胺治療能夠有效改善腎小球功能，進而促進腎功能的恢復(fù)，并提高細胞膜對于激素治療的敏感性，配合糖皮質(zhì)激素治療達到理想的療效。本研究對不同病理類型患兒的環(huán)磷酰胺治療效果進行了分析，結(jié)果顯示，腎小球輕微病變、系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化患兒的治療總有效率分別為89.47%、91.30%、50.00%。三種病理類型患兒的治療總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。局灶節(jié)段性腎小球硬化患兒的治療總有效率均低于腎小球輕微病變和系膜增生性腎小球腎炎患兒（P<0.05）。由于不同病理類型患兒激素耐藥性腎病綜合征的發(fā)病機制存在差異，因此其對環(huán)磷酰胺治療的敏感度不同，臨床中需要對局灶節(jié)段性腎小球硬化的治療方案進行進一步的研究和探討[19-20]。同時，在對不同治療結(jié)局患兒的基本治療的分析中發(fā)現(xiàn)，治療有效患兒的發(fā)病年齡高于治療無效患兒（P<0.05），治療有效和無效患兒性別、治療前Scr、BUN和24 h尿蛋白定量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。激素耐藥性腎病綜合征患兒治療前的性別比例、腎功能情況和最終使用環(huán)磷酰胺治療的效果并無明顯的相關(guān)性，但患兒的發(fā)病年齡對最終治療效果存在一定的影響，發(fā)病年齡較小的患兒其環(huán)磷酰胺的治療效果較差。本研究并未進行長期隨訪觀察，因此，在之后的研究中需要對環(huán)磷酰胺的長期療效和遠期毒副作用行進一步的觀察和分析，以判斷環(huán)磷酰胺治療對患兒長期的影響，同時需要對不同病理類型患兒的具體作用情況和作用機制進行分析，進一步探究影響環(huán)磷酰胺治療效果的臨床因素，為不同病理類型患兒的治療進行具體的方案探究，以提高環(huán)磷酰胺的長期治療效果。

綜上所述，對耐藥性腎病綜合征患兒使用環(huán)磷酰胺沖擊治療能夠達到理想的治療效果，治療總有效率較高，可提高患兒對激素治療的敏感性，改善患兒的腎功能水平和脂代謝水平，不良反應(yīng)較為可控，安全性較好。但同時，細胞毒性藥物的治療效果受到耐藥性腎病綜合征患兒病理類型的影響，其中以局灶節(jié)段性腎小球硬化患兒的療效較差，且環(huán)磷酰胺的最終治療效果將受到患兒發(fā)病年齡的影響，在臨床治療中需要根據(jù)患兒類型制定具體的治療方案。

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（收稿日期：2020-02-03） （本文編輯：田婧）