郭恩玉 李自普

[摘要] 目的 探討兒童Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟FⅠ）并發(fā)煙霧綜合征的診斷和臨床特點(diǎn)。方法 報(bào)告1例NFⅠ并發(fā)煙霧綜合征病兒的臨床資料并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 病兒為2歲2月男孩，軀干、四肢皮膚可見13處牛奶咖啡斑，長徑大于0.5 cm;顱腦MR示右側(cè)大腦中動(dòng)脈主干斷續(xù)顯示并側(cè)支血管形成、腦多發(fā)動(dòng)脈狹窄。病兒母親軀干部可見8處長徑大于2.0 cm的牛奶咖啡斑，最大可達(dá)10.0 cm。病兒及其母親基因檢測(cè)均顯示NF Ⅰ基因雜合突變c.5906（exon40）_c.5907（exon40）delAA，氨基酸變異p.Q1969Qfs*7（NM_001042492）。診斷為NFⅠ并發(fā)煙霧綜合征。結(jié)論 出生后發(fā)現(xiàn)皮膚牛奶咖啡斑的病兒，應(yīng)注意神經(jīng)纖維瘤病的篩查;對(duì)于NFⅠ病兒，應(yīng)定期行顱腦血管成像檢查。

[關(guān)鍵詞] 神經(jīng)纖維瘤病1型;腦底異常血管網(wǎng)病;基因檢測(cè);病例報(bào)告

[中圖分類號(hào)] R730.264 ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] B ?[文章編號(hào)] 2096-5532（2020）02-0245-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.046 [開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] http：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200320.1534.010.html;2020-03-23 12：07：18

[ABSTRACT] Objective To investigate the diagnosis and clinical features of neurofibromatosis type Ⅰ （NFⅠ） with moyamoya syndrome in children. ?Methods The clinical data of a child with NFⅠ and moyamoya syndrome were analyzed， and related articles were reviewed. ?Results The patient was a boy aged 2 years and 2 months and had 13 milk coffee spots on the skin of the trunk and the extremities， with a diameter of >0.5 cm. Brain MR showed discontinuous main trunk of the right middle cerebral artery， collateral vessel formation， and multiple cerebral artery stenosis. His mother had 8 milk coffee spots with a diameter of > 2.0 cm in the trunk， and the maximum diameter reached 10.0 cm. Gene detection of the boy and his mother revealed a heterozygous mutation， c.5906（exon40）_c.5907（exon40）delAA， and an amino acid mutation， p.Q1969Qfs*7 （NM_001042492）， in the NF Ⅰ gene. The boy was diagnosed with NFⅠ and moyamoya syndrome. ?Conclusion The screening for neurofibromatosis should be performed for children with milk coffee spots after birth， and brain angiography should be performed regularly for children with NFⅠ.

[KEY WORDS] neurofibromatosis 1; moyamoya disease; genetic testing; case reports

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病（NFⅠ）是一種并不罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，可累及神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)等[1]。NFⅠ累及血管者國內(nèi)外報(bào)道較少。MAVANI等[2]總結(jié)NFⅠ血管病變的發(fā)生率僅為6%，尤其是NFⅠ并發(fā)煙霧綜合征（MMS）者僅有個(gè)案報(bào)道[3-4]。NFⅠ病人血管病變可發(fā)生于每個(gè)年齡段，兒童病人極易被漏診[5]。本院收治1例2歲2月NFⅠ病兒，顱腦MR檢查發(fā)現(xiàn)煙霧病，確診為NFⅠ并發(fā)MMS，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)分析報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

病兒，男，2歲2月。因“發(fā)熱2 h、抽搐1次”入院。病兒皮膚散在牛奶咖啡斑，以軀干部顯著，無自覺癥狀，未給予處理。病兒系試管嬰兒（選用精子庫精子）。病兒母親G1P1。病兒出生體質(zhì)量2.9 kg，3個(gè)月時(shí)抬頭，4月齡時(shí)翻身，6月齡時(shí)可坐，11月齡時(shí)可站立，1歲時(shí)獨(dú)立行走;但目前僅會(huì)喊“媽媽”，不能喊出物品名字，可有交流性情緒活動(dòng);可雙腳跳，能拾起地面物品。病兒母親軀干部亦可見8處長徑大于2.0 cm的牛奶咖啡斑，最大者可達(dá)10.0 cm，無自覺癥狀，智力正常，日?；顒?dòng)正常。生物學(xué)父親情況不詳。病兒體格檢查：體質(zhì)量14 kg，身高81.5 cm;神志清楚，精神可;軀干、四肢散在分布13處長徑大于0.5 cm的牛奶咖啡斑，未見神經(jīng)纖維瘤，雙側(cè)腹股溝區(qū)和腋窩皮膚表面均未見異常;骨骼發(fā)育正常;眼底檢查未見異常，無視神經(jīng)膠質(zhì)瘤;肺部、心臟、腹部及神經(jīng)系統(tǒng)檢查均陰性。顱腦MR平掃及動(dòng)脈血管成像見多發(fā)腦白質(zhì)病變，右側(cè)大腦中動(dòng)脈主干斷續(xù)顯示，出現(xiàn)側(cè)支血管，考慮煙霧病、腦多發(fā)動(dòng)脈狹窄（圖1）。因病兒有熱性驚厥、皮膚散在分布牛奶咖啡斑，且發(fā)現(xiàn)腦血管病變，臨床疑診為NFⅠ并發(fā)腦血管病變。為明確診斷，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論后同意，病兒父母知情同意，采集病兒及其母親外周靜脈血送北京全譜醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室，行全外顯子基因檢測(cè)。病兒及其母親均顯示NF Ⅰ基因雜合突變c.5906（exon40）_c.5907（exon40）delAA，氨基酸變異p.Q1969Qfs*7（NM_001042492）（圖2）。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）指南，變異為致病性變異。遺憾的是檢測(cè)缺乏生物學(xué)父親基因攜帶信息及表型情況，無法做共分離分析。結(jié)合病兒臨床表現(xiàn)及基因檢測(cè)結(jié)果，診斷符合NFⅠ并發(fā)MMS。未給予外科手術(shù)干預(yù)，目前隨訪中，無腦血管意外發(fā)生。

2 討 ?論

NFⅠ是一種累及多系統(tǒng)且臨床癥狀表現(xiàn)復(fù)雜的單基因遺傳病，發(fā)病率約為1/3 500，約60%的病人有家族史，目前尚未發(fā)現(xiàn)有性別差異[6]。NFⅠ臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①皮膚牛奶咖啡斑≥6個(gè)，長徑要求青春期前≥0.5 cm、青春期后>1.5 cm;②Lisch 結(jié)節(jié)≥2個(gè);③神經(jīng)纖維瘤≥2個(gè)，叢狀神經(jīng)纖維瘤≥1個(gè);④一級(jí)親屬存在NFⅠ病人;⑤腋窩或腹股溝區(qū)存在雀斑;⑥存在膠質(zhì)瘤;⑦骨骼病變具有獨(dú)特性改變。上述臨床癥狀≥2項(xiàng)可臨床診斷為NFⅠ。NF Ⅰ基因定位于17q11.2，外顯子數(shù)量龐大，可達(dá)60個(gè)，且結(jié)構(gòu)復(fù)雜;目前尚未發(fā)現(xiàn)突變熱點(diǎn)區(qū)，但存在多樣性突變類型，其中剪切突變286種，插入突變179種，無義/錯(cuò)義突變312種，基因缺失突變484種，其他突變9種[8]。NFⅠ的基因診斷具有相當(dāng)挑戰(zhàn)性，但其臨床價(jià)值很重要。本例病兒皮膚多發(fā)牛奶咖啡斑，雖未達(dá)到NFⅠ臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但結(jié)合病兒母親表型特點(diǎn)及基因檢測(cè)結(jié)果可確診NFⅠ。有文獻(xiàn)報(bào)道，接近95%的病兒要到8歲才能達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。由于NFⅠ病變累及系統(tǒng)多，臨床表型可見非常大的差別;即使是不同年齡段的同一病人，其臨床表現(xiàn)也存在顯著差異。因此，對(duì)于病兒皮膚存在多發(fā)牛奶咖啡斑，如疑診NFⅠ應(yīng)盡早行基因檢測(cè)，明確診斷。

對(duì)于煙霧病的診斷不但需要典型的影像學(xué)表現(xiàn)，而且需排除自身免疫性疾病、結(jié)節(jié)性硬化癥和NFⅠ等全身疾病;如果患有以上基礎(chǔ)疾病，并且具備典型的顱腦內(nèi)血管改變，即為MMS;兒童煙霧病的診斷要求被特別提出，根據(jù)目前影像技術(shù)條件和兒童特點(diǎn)，完善顱腦MR平掃加動(dòng)脈血管成像檢查可做出煙霧病的診斷[10]。本文病兒顱腦MR平掃加動(dòng)脈血管成像特點(diǎn)符合MMS診斷。

關(guān)于NFⅠ發(fā)生血管病變的機(jī)制，目前認(rèn)為與NF Ⅰ基因的功能有關(guān)。NF Ⅰ基因表達(dá)神經(jīng)纖維瘤蛋白，該蛋白具備抑制腫瘤發(fā)生的功能。因此，NF Ⅰ在功能上屬于抑癌基因，此基因表達(dá)于全身多種組織[11]。神經(jīng)纖維瘤蛋白在抑制腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用的是原癌基因產(chǎn)物（Ras）-三磷酸鳥苷（GTP）酶激活相關(guān)蛋白（GRD），GRD可激活Ras-GTP酶，破壞GTP的結(jié)合狀態(tài)，從而抑制Ras活性[11]。提示GRD是Ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的一個(gè)負(fù)反饋因子。當(dāng)NF Ⅰ基因發(fā)生改變后，神經(jīng)纖維瘤蛋白表達(dá)的質(zhì)或量將出現(xiàn)變化，對(duì)Ras活性的負(fù)調(diào)控功能減弱，Ras蛋白活性增高，從而導(dǎo)致 NFⅠ的發(fā)生[12]。2006年，LI等[13]在雜合型（Nf+/-）小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，改變Ras信號(hào)通路，增強(qiáng)Ras蛋白活性，可使新生血管內(nèi)膜增厚，逐漸發(fā)展成血管狹窄。MUNCHHOF等[14]報(bào)道，無論在體內(nèi)還是體外，神經(jīng)纖維瘤蛋白的質(zhì)或量的變化，均可以使內(nèi)皮細(xì)胞Ras-Erk 通路異?；钴S，從而引起血管壁平滑肌的變化。

NFⅠ血管變化過程雖然緩慢，卻為進(jìn)行性的，早期病人血管病變無明顯癥狀，人們?nèi)菀缀雎粤搜墚惓Ｗ兓?，但血管性病變卻是NFⅠ病人高致殘率及高致死率的重要原因之一[15]。有關(guān)NFⅠ并發(fā)顱內(nèi)血管病變的發(fā)生率難以精確統(tǒng)計(jì)，國外近年來涉及NFⅠ并發(fā)顱內(nèi)血管病變有不少報(bào)道。2012年，GHOSH等[16]對(duì)美國克利夫蘭兒童診療中心312例NFⅠ病人進(jìn)行顱腦血管病變篩查，發(fā)現(xiàn)7例NFⅠ并發(fā)MMS。 REA等[17]報(bào)道，82% NFⅠ并發(fā)顱內(nèi)血管病變病兒年齡小于6歲，該年齡段兒童表達(dá)能力欠佳，癥狀易被忽略，容易發(fā)生誤診或延緩NFⅠ并發(fā)顱內(nèi)血管病變的診斷。REA等[17]還發(fā)現(xiàn)10余例NFⅠ并發(fā)MMS病兒除出現(xiàn)頭暈頭痛、腦梗死等典型腦缺血癥狀外，還可出現(xiàn)學(xué)習(xí)能力下降和智力減退，提示NFⅠ并發(fā)MMS發(fā)病具有隱匿性。上述報(bào)道提示，不能忽視NFⅠ病人顱腦血管病變的定期篩查。ROSSER等[18]在NFⅠ兒童人群腦血管異常的研究中發(fā)現(xiàn)2例腦卒中病兒，均并發(fā)煙霧病。韓聰?shù)萚19]在NFⅠ并發(fā)MMS臨床表現(xiàn)及治療預(yù)后的研究顯示，4例病程超過5年的病人，有2例出現(xiàn)腦卒中。目前認(rèn)為顱內(nèi)外血管重建手術(shù)是NFⅠ并發(fā)MMS病兒的主要治療方案，其防治缺血性腦卒中的有效性是肯定的[20]。新近認(rèn)為顱內(nèi)外血管重建手術(shù)亦可降低NFⅠ并發(fā)MMS病兒的出血風(fēng)險(xiǎn)。MIYAMOTO等[21]報(bào)道，腦血管重建手術(shù)可使NFⅠ并發(fā)MMS病兒的再出血率明顯降低。因此，無論NFⅠ并發(fā)MMS病兒出現(xiàn)顱腦缺血性還是出血性臨床表現(xiàn)，目前更傾向于積極的外科干預(yù)，一旦確診NFⅠ并發(fā)MMS應(yīng)盡早手術(shù)[10]。但由于術(shù)者技術(shù)水平不同，術(shù)后效果差異較大，需要開展更多的規(guī)范臨床研究以明確其干預(yù)效果。

目前，尚無NFⅠ并發(fā)MMS的內(nèi)科藥物治療研究。但隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的不斷發(fā)展，NFⅠ并發(fā)血管病變發(fā)病機(jī)制和病理過程將進(jìn)一步被認(rèn)識(shí)，從而為尋找NFⅠ并發(fā)MMS病人的最佳干預(yù)措施提供依據(jù)。

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（本文編輯 馬偉平）