黃亞雄 謝君 臧婧蕾 謝元林 鄭芳 唐偉 鐘正 蔡春琳

長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院感染科（長(zhǎng)沙410000）

2019年12月發(fā)生的不明原因肺炎，病原經(jīng)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）正式命名為新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）［1］?，F(xiàn)對(duì)長(zhǎng)沙市COVID-19 定點(diǎn)治療機(jī)構(gòu)（長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院北院）治愈出院患者進(jìn)行回顧性分析，探討COVID-19 患者的臨床特點(diǎn)及診治方案，為臨床診治進(jìn)一步提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院北院2020年1月30日至2月20日治愈出院的COVID-19 患者125例，剔除嬰幼兒及兒童4例，納入研究121例。

1.2 研究方法使用調(diào)查登記表詳細(xì)記錄121 例患者的社會(huì)人口學(xué)特征、基礎(chǔ)病等情況，詳細(xì)記載患者抗病毒治療初治方案及COVID-19 咽拭子PCR 轉(zhuǎn)陰情況，治療前后的血常規(guī)、超敏C 反應(yīng)蛋白及降鈣素原指標(biāo)，依據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》第六版［2］把研究對(duì)象分成輕型/普通型，重型/危重型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 25 版本統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)，兩樣本率比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COVID-19 患者人口學(xué)特征與病情輕重的關(guān)系對(duì)比分析COVID-19 輕型/普通型患者與重型/危重型患者的人口學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)后者年齡大于前者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），性別、武漢相關(guān)接觸史、家族聚集現(xiàn)象在兩者之間差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），存在高血壓，心臟、腎臟基礎(chǔ)病患者更容易發(fā)展為重型/危重型，而存在糖尿病，肺部、腦部及肝臟基礎(chǔ)病的患者在兩者之間無明顯差異（P＞0.05），后者中激素使用人數(shù)、NLR、CRP 明顯高于前者，而嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于前者，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板在兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。在新型冠狀病毒肺炎患者中，降鈣素原為正常值的人數(shù)達(dá)95%。

2.2 COVID-19 患者治療前后血常規(guī)、炎性指標(biāo)的變化情況COVID-19 患者在治療后，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于治療前，CRP 明顯低于治療前，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），血紅蛋白計(jì)數(shù)在治療前后差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），NLR 在輕型/普通型患者中，治療前后差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)（P＞0.05），但在重型/危重型患者中，治療后明顯低于治療前，且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），（表2）。

2.3 COVID-19 患者入院抗病毒治療方案的使用情況COVID-19 輕型/普通型初治患者中，未使用抗病毒治療、單藥抗病毒治療及二藥聯(lián)合抗病毒治療人數(shù)分別為1.09%，40.22%，58.69%。重型/危重型患者中，單藥抗病毒治療及二藥聯(lián)合抗病毒治療人數(shù)分別為86.21%，13.79%（圖1）。

表1 COVID-19 患者人口學(xué)特征與病情輕重的關(guān)系Tab.1 COVID-19 patients′demographic characteristics and severity 例（%），±s>

表1 COVID-19 患者人口學(xué)特征與病情輕重的關(guān)系Tab.1 COVID-19 patients′demographic characteristics and severity 例（%），±s>

項(xiàng)目年齡（歲）性別男 女流行病學(xué)與武漢人有接觸與武漢人無接觸家族聚集現(xiàn)象有 無基礎(chǔ)病高血壓糖尿病心臟疾病肺部疾病腦部疾病肝臟疾病腎臟疾病激素使用情況有 無血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109）血紅蛋白計(jì)數(shù)（g/L）血小板計(jì)數(shù)（×109）中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109）超敏C反應(yīng)蛋白（mg/dL）輕型/普通型42.8±13.65 48（12.2）44（43.3）57（22.6）35（32.7）31（18.2）61（64.6）8（13.7）6（6.1）1（3.0）1（2.3）2（3.0）2（2.3）0（0）5（25.9）87（66.1）4.82±1.85 129.7±16.2 184.9±65.9 2.55±1.38 0.04±0.05 19.4±18.1重型/危重型52.28±12.26 16（15.3）13（13.7）21（18.7）8（10.3）5（8.6）24（20.4）10（4.3）2（1.9）3（0.96）2（0.72）2（0.96）1（0.7）2（0.5）29（8.15）0（20.9）4.6±1.6 123.8±18.1 177.3±71.4 4.4±2.7 0.01±0.03 47.8±24.5 χ2/t值-3.685 0.0800.788 1.0530.305 2.8560.091 11.579 0.005 5.912 3.078 1.538 0.148 6.451 97.5970.000 0.194 2.043 0.218-6.215 3.116-7.025 P值0.001 0.001 0.944 0.015 0.079 0.215 0.700 0.010 0.743 0.291 0.944 0.000 0.008 0.000

表2 COVID-19 患者治療前后血常規(guī)、炎性指標(biāo)的變化情況Tab.2 COVID-19 patients before and after treatment blood routine，inflammatory changes in the situation ±s

表2 COVID-19 患者治療前后血常規(guī)、炎性指標(biāo)的變化情況Tab.2 COVID-19 patients before and after treatment blood routine，inflammatory changes in the situation ±s

組別白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109）血紅蛋白計(jì)數(shù)（g/L）血小板計(jì)數(shù)（×109）中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109）超敏C 反應(yīng)蛋白（mg/dL）輕型/普通型治療前4.82±1.85 129.7±16.2 184.9±65.9 2.55±1.38 0.04±0.05 19.4±18.1治療后5.4±2.0 130.8±16.7 232.7±82.5 2.57±1.46 0.08±0.07 14.3±12.9 t 值-3.109-1.158-6.880-0.144-6.029 2.078 P 值0.003 0.250 0.000 0.886 0.000 0.041重型/危重型治療前4.6±1.6 123.8±18.1 177.3±71.4 4.4±2.7 0.01±0.03 47.8±24.5治療后8.7±3.0 126.9±17.1 265.3±106.4 2.51±1.48 0.07±0.09 13.5±17.2 t 值-7.346-0.858-5.036 3.632-3.419 7.022 P 值0.000 0.398 0.000 0.004 0.002 0.000

2.4 COVID-19患者抗病毒治療后病毒轉(zhuǎn)陰情況COVID-19 輕型/普通型患者經(jīng)抗病毒治療后，1 周陰轉(zhuǎn)率達(dá)70.7%，且兩藥聯(lián)合治療組陰轉(zhuǎn)率明顯高于單藥及未使用抗病毒治療組，且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），重型/危重型患者1 周陰轉(zhuǎn)率為44.8%，聯(lián)合治療組與單藥治療組效果差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

圖1 COVID-19 患者入院抗病毒治療方案的使用情況Fig.1 COVID-19 patients receiving antiretroviral therapy

表3 COVID-19 患者抗病毒治療后病毒轉(zhuǎn)陰情況Tab.3 COVID-19 patients after virus treatment to shade 例（%）

3 討論

這是一項(xiàng)關(guān)于長(zhǎng)沙地區(qū)新型冠狀病毒肺炎感染治愈出院患者的臨床研究，發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎重型或危重型患者年齡明顯大于輕型或普通型患者，考慮與年齡越大，患者免疫功能越低下，病情進(jìn)展迅速有關(guān)，有研究［3］表明男性比女性更容易感染新型冠狀病毒肺炎，機(jī)制與女性的X 染色體與性激素在病毒感染時(shí)引發(fā)的保護(hù)性免疫反應(yīng)有關(guān)，但在本研究中未發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎感染病情的輕重及感染人數(shù)與性別有關(guān)。病毒在傳播的過程中，可能出現(xiàn)變異、傳染性及毒力的變化，流行初期新型冠狀病毒肺炎部分患者存在華南海鮮市場(chǎng)接觸史，但本研究對(duì)象中暫未發(fā)現(xiàn)華南海鮮市場(chǎng)相關(guān)接觸史，大部分患者存在武漢相關(guān)人員接觸史，少部分患者存在本地確診患者接觸史，提示病毒已脫離華南海鮮市場(chǎng)及武漢地區(qū)，在其他地區(qū)迅速傳播，且存在家族聚集現(xiàn)象，暫未發(fā)現(xiàn)相關(guān)接觸史、家族聚集現(xiàn)象與病情輕重有關(guān)，因而無法證實(shí)是否存在病毒毒力的變化。CHEN等［3］對(duì)99 例新型冠狀病毒肺炎患者行臨床分析，發(fā)現(xiàn)存在高血壓、心腦血管病變、糖尿病、肺部基礎(chǔ)疾病是新型冠狀病毒肺炎感染及加重的危險(xiǎn)因素，本研究發(fā)現(xiàn)存在高血壓、心臟疾病的新型冠狀病毒肺炎患者更容易出現(xiàn)重型/危重型，與上述研究相符，高血壓、心臟疾病患者ACE2 活性較強(qiáng)，以往大量專家已證實(shí)SARS 可通過ACE2 進(jìn)入人體細(xì)胞［4-5］，MARKUS 等［6］通過研究發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎與SARS 系統(tǒng)發(fā)育同源性較高，亦可通過ACE2 受體進(jìn)入細(xì)胞，病毒通過ACE2 大量進(jìn)入細(xì)胞破壞機(jī)體，引起病情加重。但暫未發(fā)現(xiàn)糖尿病、腦部病變、肺部病變與病情輕重有關(guān)，與上述研究不符，考慮與本研究樣本量太少有關(guān)，還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析。同時(shí)發(fā)現(xiàn)腎臟基礎(chǔ)疾病的患者容易出現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎重型/危重型，需要進(jìn)一步分析腎功能及尿常規(guī)，條件允許時(shí)行腎活檢，查看是否存在新型冠狀病毒肺炎直接損害腎臟的依據(jù)，引起疾病加重。

有文獻(xiàn)［7］報(bào)道新型冠狀病毒肺炎重型患者容易出現(xiàn)白細(xì)胞下降及血小板減少，而目前暫未發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎輕型/普通型及重型/危重型患者白細(xì)胞、血小板存在差異，考慮可能重型/危重型患者能及時(shí)入院診治，還未進(jìn)一步惡化，至于治療后白細(xì)胞及血小板較治療前明顯上升，認(rèn)為與激素的使用有關(guān)。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（NLR）是評(píng)估肺炎嚴(yán)重程度與預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)［8］，有報(bào)道［9］發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎感染死亡者均在死亡前出現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的情況，考慮NLR 與新型冠狀病毒肺炎病情輕重可能存在某種相關(guān)性，本研究通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎重型/危重型患者NLR 明顯高于輕型/普通型患者，且前者治療后NLR 明顯低于治療前，與上述報(bào)道相符。LIU 等［10］進(jìn)一步分析61 例新型冠狀病毒肺炎患者的資料，證實(shí)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值是重癥發(fā)病率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究對(duì)象中，重型/危重型患者嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)明顯低于輕型/普通型患者，且隨著治療后該類細(xì)胞明顯上升，與ZHANG 等［11］研究相符，但嗜酸性粒細(xì)胞的消耗機(jī)制暫不明確，還需進(jìn)行深層次分析。降鈣素原（PCT）與CRP 在感染性疾病診治方面，起著至關(guān)重要的作用，細(xì)菌感染時(shí)，PCT 主要在細(xì)菌毒素和炎癥細(xì)胞因子的刺激下產(chǎn)生，血中PCT 水平明顯升高，病毒感染時(shí)，INF-γ大量產(chǎn)生，將會(huì)抑制PCT 的激活及產(chǎn)生［12］，因而在新型冠狀病毒肺炎患者中，95%患者PCT 為正常范圍，與CHEN 等［3］研究相一致。CRP 作為鑒別細(xì)菌及病毒感染的另一項(xiàng)指標(biāo)，受多種因素的影響，與全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān)［13］，重型/危重型新型冠狀病毒肺炎患者體內(nèi)存在炎癥風(fēng)暴，可導(dǎo)致CRP 明顯上升，與CRP 在重型/危重型患者中明顯高于輕型/普通型患者，普通型或重型患者中治療后明顯下降的結(jié)論相符。

對(duì)于新型冠狀病毒肺炎這種新出現(xiàn)的急性呼吸道感染性疾病，目前指南批準(zhǔn)了克力芝、干擾素、阿比多爾、氯奎及中藥制劑等多種抗病毒方案［14-15］，目前長(zhǎng)沙地區(qū)治愈出院的121 例患者中，有33.9%、9.9%、7.4%分別使用克力芝、干擾素、阿比多爾單藥治療，43%、5%分別使用克力芝加干擾素、克力芝加阿比多爾聯(lián)合治療，1 例患者入院時(shí)未使用抗病毒治療，1 周后因病毒未轉(zhuǎn)陰改用克力芝抗病毒治療，依據(jù)初治抗病毒方案分析，在新型冠狀病毒肺炎輕型/普通型患者中，兩藥聯(lián)合治療組抗病毒治療1 周陰轉(zhuǎn)率明顯優(yōu)于單藥治療組，但在重型/危重型患者中，兩種治療方案未見差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與聯(lián)合用藥樣本量太少有關(guān)，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析，因目前抗病毒治療相關(guān)的研究較少，需要更多的數(shù)據(jù)來支持如何合理選擇抗病毒治療方案。

總之，新型冠狀病毒肺炎在人與人之間傳播迅速，目前部分地區(qū)人數(shù)還在增長(zhǎng)，需要保持高度警惕和不斷探索的精神。