郭娟 周惠瓊 張清 徐鵬慧 盧敏輝 葉彬 孔祥艷

中國人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕科，北京 100048

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE) 是一種多器官受累、體內(nèi)存在多種自身抗體的自身免疫性疾病。骨壞死(osteonecrosis，ON)是SLE患者罕見的并發(fā)癥。在大多數(shù)情況下與該并發(fā)癥的發(fā)展相關(guān)的主要風(fēng)險因素是糖皮質(zhì)激素的累積劑量[1]，發(fā)生率為3%～40%[2]，影響患者生活質(zhì)量，是SLE患者致殘的主要原因[3]。本研究收集了14例SLE并發(fā)ON的臨床資料，并探討其相關(guān)臨床特點(diǎn)及與骨密度的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 材料和方法

1.1 一般資料

收集2015年6月至2018年12月中國人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕科住院的SLE患者89例，SLE診斷均符合ACR1997年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[4]；其中14例SLE合并ON患者為研究對象，ON均經(jīng)MRI證實，無吸煙、酗酒、口服避孕藥史，無外傷史。其中女性12例、男性2例。SLE患者發(fā)病年齡13～55歲，中位年齡為28歲，ON發(fā)生年齡19～62歲，中位年齡為35歲。發(fā)生ON時SLE的病程為3～247個月，平均(76±61)個月。ON出現(xiàn)癥狀至確診時間1～17周，平均(8±5)周。其中在2年內(nèi)發(fā)生骨壞死的患者共7例，占50%。

1.2 研究方法

記錄14例SLE合并ON患者的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、原發(fā)病受累臟器、疼痛視覺模擬評分(visual analogue score，VAS)、實驗室檢查、SLE疾病活動度、關(guān)節(jié)影像學(xué)表現(xiàn)、骨密度(bone mineral density，BMD)結(jié)果、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑使用情況。依據(jù)SLEDAI積分評估SLE疾病活動度[5]。受累關(guān)節(jié)均采用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術(shù)，由2位高年資影像學(xué)醫(yī)師共同閱片，分析受累關(guān)節(jié)MRI影像學(xué)表現(xiàn)。BMD檢測應(yīng)用美國HOLOGIC公司Prodigy型骨密度儀，通過雙能X線吸收法測定患者股骨頸、腰椎(1-4)BMD值，得出T值，根據(jù)WHO確定骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，定義T≥-1.0為骨量正常，-2.5

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

14例SLE患者確診ON時均有不同程度的患肢疼痛，其中膝關(guān)節(jié)壓痛8例、腫脹5例，髖部疼痛8例。12例患者病程中出現(xiàn)庫欣面容。SLE患者中腎臟受累8例(腎病綜合征5例)，血液系統(tǒng)受累6例(1例合并重度溶血性貧血)，關(guān)節(jié)炎(6例)，神經(jīng)系統(tǒng)損害4例(均為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累)，肺部受累2例(均為間質(zhì)性肺炎)。14例SLE患者確診初期SLEDAI積分5～25分，平均(15±6)分；確診ON時SLEDAI評分0～8分，平均(3±2)分。骨壞死發(fā)生時疼痛VAS評分 2～6分，平均4.33分。原發(fā)病SLE的其他臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、脫發(fā)、水腫、皮疹、口腔潰瘍。

14例患者中僅1例確診ON前未服用糖皮質(zhì)激素，合并抗心磷脂抗體抗性陽性；1例患者服用16 mg甲潑尼龍2個月后出現(xiàn)右膝骨壞死。4例患者行激素沖擊治療，其中3例出現(xiàn)多部位ON，1例為單髖ON，且其中2例多部位骨壞死的患者激素沖擊次數(shù)大于2次。激素應(yīng)用時間3個月～9.5年，平均(4.6±2.8)年，糖皮質(zhì)激素平均累積劑量(11 719±10 155)mg，確診ON時激素的日平均劑量為(19±16)mg。

2.2 實驗室檢查

9例患者發(fā)生ON前曾合并高脂血癥，確診ON時仍有4例合并高脂血癥；合并高血壓6例，糖尿病1例。確診ON時IgG升高1例，抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACL)、抗β2GPI陽性1例，抗ds-DNA抗體陽性6例，抗UIRNP抗體陽性1例，抗SSA/Ro52陽性1例。

2.3 骨密度結(jié)果

14例患者中，4例骨質(zhì)疏松，8例骨量低下，2例骨量正常。4例骨質(zhì)疏松患者中，2例為男性，3例未經(jīng)激素沖擊治療患者出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)骨壞死；8例骨量低下患者中7例出現(xiàn)股骨頭壞死，1例激素沖擊治療患者出現(xiàn)雙膝、雙股骨頭壞死；2例骨量正?；颊撸喜⒛I病綜合征、激素沖擊次數(shù)均大于2次，出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)壞死。

2.4 骨壞死部位影像學(xué)表現(xiàn)

14例患者發(fā)生骨壞死均通過關(guān)節(jié)MRI檢查證實(見圖1)。12例患者骨壞死為多發(fā)(見表1)，股骨頭壞死與膝關(guān)節(jié)壞死發(fā)生率相當(dāng)，累及雙膝關(guān)節(jié)6例，單膝關(guān)節(jié)2例，雙髖關(guān)節(jié)6例，單髖關(guān)節(jié)2例，雙膝雙髖同時受累2例。累及28個骨干，8個髕骨，14個股骨頭，共計50個部位。8例膝關(guān)節(jié)骨壞死的患者均出現(xiàn)股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端壞死，其中4例伴髕骨壞死。

圖1 SLE合并膝關(guān)節(jié)ON患者M(jìn)RI圖像注：欠狀位T1WI脛骨近端、股骨遠(yuǎn)端干骺端、髕骨均見T1改變，邊界清楚；矢狀位脂肪抑制序列在T2WI：以長T2高信號為主，呈典型“地圖”樣改變。Fig.1 MRI of SLE patients with KON

2.5 治療及隨訪

14例SLE確診ON后，病情活動者繼續(xù)規(guī)律予以激素及免疫抑制劑治療；病情穩(wěn)定者，激素及免疫抑制劑減量至最小劑量維持治療。所有患者均補(bǔ)充鈣劑、活性維生素D；關(guān)節(jié)疼痛明顯者予短期非甾體藥物對癥；合并骨質(zhì)疏松及骨量低下者予雙膦酸鹽治療；合并高脂血癥予他汀類降脂藥物治療；無出血傾向患者予以擴(kuò)血管、抗凝及活血藥物應(yīng)用。

表1 SLE合并ON患者的臨床資料

14例患者隨訪時間為4～37個月，SLE病情均穩(wěn)定，經(jīng)治療后，疼痛VAS 評分0～5分，平均2.71分；11例患者疼痛得到不同程度減輕，3例患者患肢疼痛、腫脹加重；1例19歲女性SLE患者因短期內(nèi)體重增加、反復(fù)負(fù)重活動，膝關(guān)節(jié)嚴(yán)重破壞；1例48歲女性SLE、LN患者出現(xiàn)雙膝骨壞死16個月后，雙膝關(guān)節(jié)腫痛加重、左膝局部皮溫升高，伴高熱、貧血(血紅蛋白63 g/L)，左膝關(guān)節(jié)液培養(yǎng)提示德比沙門菌感染，抗感染治療后癥狀逐漸減輕。1例SLE合并溶血性貧血患者因髖部病變嚴(yán)重，行雙髖關(guān)節(jié)置換。9例患者4個月至2年內(nèi)復(fù)查MRI，其中5例MRI無明顯進(jìn)展，1例以O(shè)N起病的患者確診SLE后，服用糖皮質(zhì)激素1年后，雙膝MRI壞死范圍及程度加重。

3 討論

骨壞死是指發(fā)生于骨骺、干骺端、骨干的骨細(xì)胞及骨髓細(xì)胞結(jié)構(gòu)營養(yǎng)血管缺血梗死而至供血中斷發(fā)生的病理改變。本研究中SLE合并ON患者占同期住院患者的15.7%(14/89)，與住院患者病情重、病程長、較普遍接受關(guān)節(jié)MRI檢查有關(guān)。SLE合并ON最常見于股骨頭，股骨、脛骨、跟骨等亦可發(fā)生[1]，常為對稱、多發(fā)，本研究中SLE發(fā)生股骨頭壞死、膝關(guān)節(jié)壞死發(fā)生率相同(8.9%)，既往認(rèn)為膝壞死發(fā)生率相對低可能與認(rèn)識不足有關(guān)。

糖皮質(zhì)激素應(yīng)用是SLE發(fā)生ON的主要原因，激素最大劑量、平均用量、累積用量、使用時間以及應(yīng)用激素后庫欣面容的發(fā)生均與SLE合并ON相關(guān)[6-7]。激素可以引起血液中凝血酶改變、血脂升高、使血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致膠原暴露和血栓形成，進(jìn)一步發(fā)生局部缺血并發(fā)ON。本研究中13例SLE合并ON患者接受激素治療，4例(31%)行大劑量激素沖擊治療，7例發(fā)生ON在SLE病程2年內(nèi)，提示SLE骨壞死發(fā)生可能與早期應(yīng)用大劑量激素有關(guān)[8]。既往研究表明潑尼松每日劑量<15～20 mg時，很少發(fā)生骨壞死，但本研究中有1例SLE患者僅口服16 mg甲潑尼龍(相當(dāng)于潑尼松20 mg)2個月后，出現(xiàn)單膝關(guān)節(jié)ON，這可能與患者合并狼瘡腎炎、骨質(zhì)疏松相關(guān)。

SLE較其他應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的疾病，如其他結(jié)締組織病、炎癥性腸病等更易出現(xiàn)ON，甚至SLE患者未治療時也出現(xiàn)ON，提示SLE疾病本身是發(fā)生ON的危險因素。既往研究提示狼瘡合并血管炎、雷諾現(xiàn)象、腎臟受累為發(fā)生ON的危險因素[9]。本研究中ON患者主要為腎臟、關(guān)節(jié)、血液系統(tǒng)受累?？沽字贵w是SLE骨壞死的危險因素[10]，原因是磷脂抗體易引起高凝、血栓。本研究中1例ACL陽性男性SLE患者無誘因出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)腫痛，雙膝、雙髖MRI均提示ON，經(jīng)SLE本病系統(tǒng)治療后，關(guān)節(jié)疼痛改善，也說明SLE疾病活動、ACL陽性本身可能參與ON的發(fā)病。

薈萃分析[11]提示SLE高疾病活動度與快速進(jìn)展的ON發(fā)生密切相關(guān)。本研究中有11例患者發(fā)病初期SLEDAI評分顯示處于高疾病活動度，而高疾病活動度患者往往合并多器官受累、高凝狀態(tài)、需要應(yīng)用大劑量激素。

既往研究提示脂代謝紊亂與骨壞死相關(guān)；研究表明開始激素治療的同時接受他汀類藥物的患者中，繼發(fā)ON的發(fā)生率較低[12]。本研究顯示14例患者有4例合并高脂血癥，但9例患者骨壞死發(fā)生前曾出現(xiàn)高脂血癥，提示脂代謝紊亂對骨壞死的影響可能是持續(xù)的。

SLE常見于青年人，此年齡段骨量尚未達(dá)到峰值，激素的應(yīng)用會增加發(fā)生骨量低下及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險[13]。骨質(zhì)疏松與SLE股骨頭壞死相關(guān)[14]，可能的原因為一方面ON出現(xiàn)時骨髓內(nèi)脂肪細(xì)胞的增生及骨細(xì)胞的壞死打破了骨吸收與骨形成的平衡，骨量不能得到維持，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生；另一方面由于骨質(zhì)疏松的發(fā)生，導(dǎo)致骨小梁強(qiáng)度下降從而發(fā)生骨小梁的微骨折，骨小梁的微骨折導(dǎo)致骨內(nèi)壓力的增高使骨內(nèi)微循環(huán)發(fā)生障礙，最終形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致或加重了ON。本研究中8例骨量低下患者應(yīng)用激素后，其中7例出現(xiàn)股骨頭壞死，可能的原因是激素及低骨密度會影響SLE髖部結(jié)構(gòu)[15]。本研究4例骨質(zhì)疏松患者，3例發(fā)生膝骨壞死，其原因需要積累更多的資料進(jìn)行進(jìn)一步的分析，但這個現(xiàn)象提醒我們臨床中合并骨質(zhì)疏松的SLE患者病程中出現(xiàn)不能解釋的持續(xù)膝關(guān)節(jié)疼痛要警惕出現(xiàn)膝骨壞死。

負(fù)重增加是ON患者關(guān)節(jié)病變惡化的重要因素，臥床休息、活動時依靠拐杖減少負(fù)重、在一定程度內(nèi)減輕負(fù)重可延緩關(guān)節(jié)病變的進(jìn)展，1例19歲女性SLE患者因短期內(nèi)體重增加、反復(fù)負(fù)重活動，導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)嚴(yán)重破壞。關(guān)節(jié)受累前出現(xiàn)化膿性關(guān)節(jié)炎是發(fā)生ON的危險因素[16]，但本研究中1例 SLE、LN患者確診雙膝骨壞死16個月后，因雙膝關(guān)節(jié)腫痛加重、伴高熱、貧血(血紅蛋白63 g/L)復(fù)診，關(guān)節(jié)液培養(yǎng)提示德比沙門菌感染，關(guān)節(jié)MRI可見脛骨平臺多發(fā)異常信號，雙膝X線提示右側(cè)脛骨、左側(cè)股骨等處多發(fā)骨質(zhì)破壞；提示ON患者如營養(yǎng)狀況差，伴隨發(fā)熱等全身癥狀，局部關(guān)節(jié)紅腫熱痛明顯時應(yīng)盡早完善關(guān)節(jié)液培養(yǎng)，明確是否合并感染性關(guān)節(jié)炎。

本研究資料顯示腎臟受累、關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)受累、大劑量糖皮質(zhì)激素、骨密度下降及骨質(zhì)疏松是SLE發(fā)生ON的危險因素。SLE患者出現(xiàn)髖部、膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹應(yīng)警惕骨壞死發(fā)生，及早行MRI檢查。一旦出現(xiàn)骨壞死應(yīng)減少負(fù)重活動，根據(jù)病情給予抗骨質(zhì)疏松治療，并依據(jù)SLE病情活動情況，調(diào)整激素用量，盡早將激素減至最小劑量，延緩關(guān)節(jié)損毀的發(fā)生。