劉梅婕 ，毛 寧，馬 恒，史英紅，董建軍，楊 平，張 堃，車凱莉，段紹峰，張學喜，謝海柱

（1.濱州醫(yī)學院臨床醫(yī)學院醫(yī)學影像學系，山東 煙臺 264000；2.青島大學附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院影像科，山東 煙臺 264000；3.GE Healthcare China，上海 200000）

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率近年來一直呈上升趨勢［1］。前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）轉移狀況是影響乳腺癌患者預后的關鍵因素，能幫助臨床醫(yī)師判斷和決定手術清掃范圍、是否進行輔助化療，以及評估生存預后［2-3］。目前確定SLN 狀態(tài)最可靠的方法是腋窩淋巴結清掃和病理檢查。但腋窩淋巴結清掃可能導致治療過度，增加不必要的術后并發(fā)癥［4］。因此，尋找一種能在治療前無創(chuàng)、準確地預測乳腺癌患者SLN 狀態(tài)的方法有重要的臨床價值。

近年來，影像組學研究（如肺癌、結直腸癌、食管癌等）已顯示其在預測腫瘤的基因表型、病理類型、淋巴結轉移預后等方面具有重要潛能［5-7］。MRI動態(tài)增強掃描（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）在乳腺疾病中的應用必不可少，可提供關于腫瘤高空間分辨力的解剖和DCE 參數信息［8］。因此，本研究探討利用DCE-MRI圖像的影像組學特征和DCE 參數建立的預測模型在預測乳腺癌SLN 轉移中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017 年12 月1 日至2018 年5 月1 日期間連續(xù)發(fā)現257 例經病理證實的浸潤性乳腺癌。納入標準：①手術或穿刺活檢前均行乳腺常規(guī)DCE-MRI 掃描，掃描參數及序列統一；②乳腺SLN 經病理活檢；③原發(fā)單發(fā)病灶，直徑＞5 mm。排除標準：①DCE-MRI 表現為非腫塊強化者；②既往有乳腺手術、化療、放療、激素治療史；③圖像質量不理想者。最終納入164 例（78 例SLN 陽性，86 例SLN陰性）。按照3∶1 的比例將數據集分為訓練組及驗證組，前者用于構建模型，后者用于驗證模型；其中訓練組124 例：收集時間2017 年12 月至2018 年3 月；驗證組40 例：收集時間2018 年4 月至2018 年5 月。

1.2 儀器與方法 采用GE 750W 3.0 T 超導MRI掃描儀及專用8 通道乳腺線圈進行掃描?；颊呷「┡P位，雙側乳腺自然懸垂并適當固定于線圈中。掃描序列及參數：①軸位T1WI TR 520 ms，TE 9 ms，層厚5 mm，層距1 mm，矩陣320×256；②軸位脂肪抑制T2WI TR 5 200 ms，TE 90 ms，層厚5 mm，層距1 mm，矩陣320×256；③平掃完成后行乳腺軸位DCE TR 6.2 ms，TE 2.3 ms，翻轉角15°，矩陣288×320，視野36 cm×36 cm，層厚2 mm，無間隔。在注射對比劑前先掃蒙片，后由高壓注射器經手背靜脈團注對比劑Gd-DTPA，劑量0.2 mmol/kg 體質量，流率2.8 mL/s，后注射等量生理鹽水，即刻連續(xù)掃描延遲至8 min，單期掃描時間16 s，共掃描30 期。

1.3 圖像處理及分析

1.3.1 DCE 參數計算 首先將DCE-MRI 多翻轉角圖像和動態(tài)增強圖像輸入軟件Omni-Kinetics（GE 醫(yī)療，中國）進行分析計算。首先進行圖像預處理，再利用多翻轉角成像數據計算T1-mapping，將ROI 放置于胸主動脈的中心獲得動脈輸入函數，選取達峰期相圖像，使用雙室模型進行定量分析，得到4 個定量參數：容積轉移常數（volume transfer constant，Ktrans）、速率常數（efflux rate constant，Kep）、細胞外血管外體積分數（extracellular-extravascular volume fraction，Ve）、血漿體積分數（plasma volume fraction，Vp）；以及4 個半定量參數：達峰時間、最大斜率、濃度-時間曲線的AUC、最大濃度。由2 名有10 年乳腺影像診斷經驗的放射科醫(yī)師（醫(yī)師1、2）在軸位DCE 圖像上病灶最大層面內手動選取ROI。

1.3.2 影像組學特征提取 在A.K.軟件（GE 醫(yī)療，中國）對DCE-MRI 圖像進行分析。選取顯示腫瘤最大層面，采用手動分割法，根據DCE-MRI 的TIC，選擇強化程度最明顯的一期圖像進行影像組學分析，這是腫瘤與背景對比度達到峰值的時間點［9］，并在全部腫瘤區(qū)域勾畫ROI（圖1）。由醫(yī)師1、2 在不知道病理情況下手工繪制ROI，得到396 個影像組學特征（表1）。

圖1 女，61 歲，右側乳腺浸潤性導管癌Ⅱ級，無淋巴結轉移圖1a，1b 分別為DCE-MRI 圖和病灶ROI 示意圖

表1 圖像中提取的影像組學特征

1.3.3 特征選擇 采用R 語言中的Lasso-Logistic 回歸模型對396 個影像組學特征進行篩選，最終篩選出28 個特征，包括：Short Run Low Grey Level Emphasis、Sum Entropy、Compactness 1、Inertia、stdDeviation、Cluster Prominence、Correlation、GLCM Entropy、Inverse Difference Moment、Entropy、Sum Average、Skewness、Difference Entropy、Uniformity、Volume Count、Quantile 25、Max Size、Kurtosis、Min Intensity、Haralick Correlation、Surface Volume Ratio、Grey Level Nonuniformity、Range、UPP、Sphericity、RMS、Maximum 3D diameter、Hara Variance 納入到Logistics 回歸模型。

1.3.4 模型構建及統計學分析 對篩選出的28 個影像組學特征聯合DCE參數Ktrans、Kep、Ve、Vp、TTP、Slopemax、AUC 及Conmax，采用Logistics 回歸模型分別建立單純影像組學模型、單純DCE 參數模型及聯合模型。應用AUC 評價以上3 個模型的預測效能，并對模型的ROC 曲線行DeLong 檢驗，計算相應的準確度、敏感度和特異度，包括95%CI。然后在驗證組中對模型的效能進行驗證。

使用R 軟件3.5.1 版進行統計分析。使用獨立樣本t 檢驗對SLN 陽性、SLN 陰性2 組年齡、腫瘤大小進行比較；采用χ2檢驗比較2 組組織學分級、分子分型的差異。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

使用組內和組間相關系數（ICC）評估影像組學特征在觀察者內和觀察者間的一致性。最初隨機選擇25 張MRI 圖像由醫(yī)師1、2 進行ROI 分割和特征提取。醫(yī)師1 在1 周后重復相同的步驟，ICC＞0.75表示特征提取具有良好一致性。剩余圖像的分割也由醫(yī)師1 完成。

2 結果

2.1 2 組患者基本資料比較（表2） SLN 陽性、SLN陰性2 組的年齡、腫瘤大小、組織學分級、分子分型比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

表2 2 組基線資料比較

2.2 影像組學特征在觀察者內和觀察者間的一致性評價 2 名觀察者內的ICC 為0.813～0.882，觀察者間的ICC 為0.869～0.894，均大于0.75，一致性均較好。

2.3 預測模型的構建及評價 預測模型SLN 轉移診斷效能的ROC 曲線，見圖2。單純影像組學模型、單純DCE 參數模型及聯合模型診斷的最佳截斷值分別是0.15、0.13、-0.21。在訓練組中單純影像組學模型AUC 的95%CI 為0.81（0.72，0.89），單純DCE參數模型AUC 的95%CI 為0.77（0.68，0.86），聯合預測模型的AUC 的95%CI 為0.80（0.72，0.89）；在驗證組中單純影像組學模型AUC 的95%CI 為0.74（0.59，0.89），單純DCE 參數模型AUC 的95%CI 為0.74（0.59，0.90），聯合預測模型的AUC 的95%CI 為0.76（0.61，0.91），Delong 檢驗顯示差異無統計學意義（P＞0.05）。聯合模型的效能稍高，其準確度為0.76，特異度為0.81，敏感度為0.72（表3）。

3 討論

本研究將DCE-MRI 提取影像組學特征和DCE參數聯合，用于術前無創(chuàng)預測乳腺癌SLN 的轉移，且在驗證組中證明模型診斷效能。本研究表明，聯合模型的效能稍高，說明基于DCE-MRI 圖像提取影像組學特征及DCE 參數構建的預測模型，作為一種無創(chuàng)性預測乳腺癌SLN 轉移的工具，有良好的應用前景。

表3 3 種模型的驗證組預測結果

SLN 狀況是影響乳腺癌患者預后的關鍵因素，對其治療至關重要［2］。目前腋窩淋巴結清掃和病理檢查是確定乳腺癌患者腋窩淋巴結狀態(tài)最可靠的方法。然而，對于大多數早期乳腺癌患者來說，腋窩淋巴結清掃可能導致治療過度，增加不必要的術后并發(fā)癥。因此，尋找無創(chuàng)預測乳腺癌SLN 轉移的方法有重要意義。乳腺MRI 通過視覺評估對腋窩淋巴結狀態(tài)的診斷雖有價值，但準確率不高。另外，在大多數乳腺MRI 掃描中，乳腺表面線圈主要集中在乳腺區(qū)域，但部分陽性淋巴結可能位于線圈邊緣，部分甚至可能不在成像范圍內［10］。本研究以乳腺腫瘤本身為研究對象，可能有助于避免上述限制。影像學檢查，目前研究多基于MRI 征象進行主觀分析或半定量分析，未能充分挖掘蘊含于圖像中的深層特征。

乳腺癌通常具有不同的組織學、分子和臨床表型，并可能表現為影像學異質性。影像組學特征可反映腫瘤大小、形狀、強度和紋理［11-12］。研究［13-14］表明，影像組學可用于預測肺癌、結直腸癌等惡性腫瘤的淋巴結轉移。在乳腺癌影像組學研究方面，也已有較多研究［5-6，12］成功地基于MRI 挖掘影像組學特征，已用于Ki-67 的量化、分子分型及預后預測等。HUANG等［13］的研究表明，與傳統CT 評估相比，影像組學可提高術前結直腸癌淋巴結的預測準確率，用于評估腫瘤的淋巴結轉移。本研究顯示，在預測模型中結合影像組學特征有較滿意的效能，表明DCE-MRI 的影像組學特征中包含關于腫瘤轉移的有價值的信息。這與DONG 等［15］利用T2WI 壓脂序列和DWI 的影像組學特征預測乳腺癌SLN 轉移的研究（AUC=0.805）結果相似，但與DWI 相比，DCE-MRI 目前在醫(yī)院應用更廣泛。

DCE-MRI 不僅可提供原發(fā)性乳腺癌豐富的影像組學信息，還能提供反映腫瘤DCE 參數特征的功能信息。DCE 參數模型可量化血管內和間質間隙的對比劑交換，提供腫瘤血流量、微血管系統和毛細血管通透性的測量［8］。LOISELLE 等［16］發(fā)現，乳腺癌原發(fā)灶的DCE 參數特征與其腋窩淋巴結轉移相關。因此，腫瘤DCE 參數特征變化在原發(fā)病變和淋巴結轉移的聯系中存在一種可能的機制。

本研究的局限性：①腫瘤的ROI 由放射科醫(yī)師手工繪制，可能使觀察者之間的變異性增加，需要一種自動、可靠和有效的腫瘤分割方法。②為回顧性研究，樣本量相對較小。研究數據組來自一個醫(yī)療中心，缺少對結果的泛化性和穩(wěn)健性的評價。下一步研究中將對多中心數據進行更嚴格的分析。③選擇腫瘤最具有代表性的層面進行初步研究，雖然這在以往研究中廣泛應用［17］，但與整個腫瘤體積相比，可能丟失一些重要的空間信息。④僅對用DCE-MRI 序列提取的影像特征進行研究，由于DCE-MRI 在乳腺MRI 診斷中的重要作用，未對DWI、T2WI 圖像進行分析，后續(xù)研究中需應用多模態(tài)MRI 挖掘影像組學信息。⑤為了使模型更加簡單、提高應用的廣泛性，未融合臨床、病理及分子生物學信息，這可能降低模型的效能，后續(xù)研究中將進一步探討。

綜上所述，本研究建立的聯合影像組學標簽、DCE 參數的影像組學模型，能有效預測術前乳腺癌患者SLN 的轉移情況，有助于術前乳腺癌的準確分期及制訂正確的治療方案。

圖2 影像組學模型、DCE 參數模型及聯合模型預測淋巴結狀態(tài)的ROC 曲線 圖2a，2b 分別為訓練組、驗證組