李夢楠，徐煥煥，劉亞南，楊 雙，李崇陽，徐世蓮

（1） 昆明醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)系，云南昆明 650500；2） 昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院腫瘤科，云南 昆明 650021）

神經(jīng)病理性疼痛是臨床常見的慢性疼痛，但由于其產(chǎn)生機(jī)制的復(fù)雜性和多樣性，現(xiàn)有治療藥物或手段的療效并不理想，且具有嚴(yán)重的副作用。因此研究神經(jīng)病理性痛的潛在機(jī)制和治療靶點(diǎn)，尋找新的毒副作用小的治療藥物迫在眉睫。

甘丙肽廣泛分布于人類和哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周，是1983 年由Tatemoto 等[1]從豬的小腸分離提取出的一種含有29 個(gè)氨基酸（人：30個(gè)） 的重要的神經(jīng)肽。甘丙肽具有多種生物學(xué)功能，且甘丙肽的作用是通過激活其受體完成的。目前已經(jīng)克隆出三種甘丙肽受體（galanin receptor，GalR）：GalR1、GalR2、GalR3[2]。近年來，越來越多的研究報(bào)道甘丙肽通過激活其受體在痛覺的產(chǎn)生和調(diào)制中具有重要作用[3-7]，但有關(guān)甘丙肽激活其受體后調(diào)節(jié)痛覺信息的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制目前尚研究較少。

細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶 （extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK1/2） 是一類廣泛分布于哺乳動物細(xì)胞的絲/蘇氨酸蛋白激酶，是絲裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinases，MAPK） 家族成員之一。研究報(bào)道脊髓背角與痛覺相關(guān)的神經(jīng)元內(nèi)ERK1/2 信號通路的激活可能與痛覺過敏的發(fā)生有關(guān)[8-10]，而傷害性刺激也能激活腦內(nèi)的ERK1/2 信號分子[11]。這些結(jié)果提示ERK1/2 信號通路在痛覺或痛覺過敏的產(chǎn)生中具有重要作用。Hawes 等[12]報(bào)道GalR2 激活后通過引起PKC 的活化，再激活MAPK/ERK 信號分子而促進(jìn)神經(jīng)軸突的生長。本實(shí)驗(yàn)室最近的研究表明伏核內(nèi)GalR1 激活后通過抑制PKA 信號分子對神經(jīng)痛具有鎮(zhèn)痛作用[13]。本實(shí)驗(yàn)研究大鼠伏核內(nèi)GalR1 激活抑制PKA 后是否進(jìn)一步引起ERK1/2 信號分子的活性改變來完成對神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛作用。

伏隔核（nucleus accumbens，NAc） 又稱伏核，位于基底核與邊緣系統(tǒng)交界處，在痛覺信息的調(diào)制中具有重要作用[14]。本實(shí)驗(yàn)室先前的研究表明，在大鼠的伏核內(nèi)注射甘丙肽具有鎮(zhèn)痛作用[3，7]。在坐骨神經(jīng)結(jié)扎大鼠伏核內(nèi)注射GalR1 的特異性激動劑M617 引起大鼠對傷害性熱和壓力刺激誘發(fā)的后爪縮爪潛伏期（hindpaw withdraw latencies，HWLs）延長[6]，表明伏核神經(jīng)細(xì)胞的GalR1 激活對神經(jīng)痛具有鎮(zhèn)痛作用，且這一作用是通過抑制PKA 完成的[13]，但有關(guān)其下游信號分子ERK1/2 的作用機(jī)制目前尚不清楚。

二大隊(duì)電焊工陳國相創(chuàng)造了日焊固定口16道的新紀(jì)錄，合格率100%。一大隊(duì)王學(xué)斌創(chuàng)造了直徑219毫米管線活動日焊21道的優(yōu)異成績。有一次在北京市朝陽區(qū)80點(diǎn)至82點(diǎn)管線安裝施工時(shí)，由于施工地點(diǎn)地勢低洼，加上農(nóng)民冬灌澆水，到處泥濘不堪，挖好的管溝也都積滿了泥水，汽車無法通過，發(fā)電機(jī)、電焊機(jī)運(yùn)不到施工現(xiàn)場。當(dāng)時(shí)正值11月間，季節(jié)已入初冬。為了搶時(shí)間，使工程如期完成。大家都脫掉鞋襪，卷起褲腿，踏進(jìn)寒冷刺骨的泥水，前拉后推，使發(fā)電機(jī)、電焊機(jī)就位，然后頂著寒風(fēng)焊接管線，焊接一段移動一段。直到這一地段的管線焊接完畢，大家?guī)缀醵急粌鼋┝恕?/p>

實(shí)驗(yàn)分為假手術(shù)組和坐骨神經(jīng)結(jié)扎組，和假手術(shù)組（n=6） 比較，左側(cè)坐骨神經(jīng)結(jié)扎后第14 天（n=6；hot-plate test：Pleft＜0.001，Pright＜0.001，Randall Selitto test：Pleft＜0.001，Pright＜0.01） 和第28天（n=6；hot-plate test：Pleft＜0.05，Pright＜0.05；Randall Selitto test：Pleft＜0.001，Pright＜0.05） 大鼠雙側(cè)后爪對傷害性熱刺激和壓力刺激誘發(fā)的HWLs均縮短，但坐骨神經(jīng)結(jié)扎后第7 天差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（n=6；hot-plate test：Pleft＞0.05，Pright＞0.05；Randall Selitto test：Pleft＞0.05，Pright＞0.05）。各組間差異采用單因素方差分析比較，見圖1。

1 材料與方法

1.1 材料

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用“Mean±SEM”表示，使用Prism5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，組間差異采用雙因素方差分析（Two-way analysis of variance） 或單因素方差分析（One-way analysis of variance） 進(jìn)行組間比較。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.完善戰(zhàn)略資源與人才激勵機(jī)制。戰(zhàn)略資源的合理應(yīng)用對企業(yè)戰(zhàn)略管理的成功實(shí)施至關(guān)重要，企業(yè)的戰(zhàn)略資源包括人力資源、財(cái)力資源、物力資源、信息技術(shù)資源和科技創(chuàng)新等各種資源，任何一項(xiàng)戰(zhàn)略資源的缺失都會影響到企業(yè)創(chuàng)新績效管理的成功運(yùn)行。因此，企業(yè)必須為自身的健康長遠(yuǎn)發(fā)展提供充足的物資支持?；⒈瘓F(tuán)可以進(jìn)一步加大高新技術(shù)研發(fā)、高層次人才引進(jìn)以及營銷渠道的拓展等。

葉圣陶先生說過，語文教材無非是例子。因此，教師要由“教教材”轉(zhuǎn)變?yōu)椤坝媒滩慕獭?。為了貫徹PISA理念，教師在教學(xué)中除了要改進(jìn)閱讀教學(xué)策略外，還要設(shè)計(jì)具有實(shí)用性和開放性的閱讀題目。也就是說，語文閱讀教學(xué)不是單純教學(xué)生一篇課文，而是要在“訪問和檢索信息、整合和解釋文本、反思和評價(jià)文本”中對學(xué)生進(jìn)行思維訓(xùn)練。因此，教師設(shè)計(jì)的閱讀教學(xué)問題應(yīng)呈現(xiàn)開放或半開放特點(diǎn)。例如，在教授北京版語文八年級上冊第14課《北京城的中軸線》時(shí)，教師會補(bǔ)充《內(nèi)九外七皇城四》等材料幫助學(xué)生理解課文內(nèi)容，并設(shè)計(jì)了如下問題。

1.2 手術(shù)和方法

觀察組：品管圈護(hù)理。包括組建品管圈以及劃分工作職能、制定品管圈活動步驟等，通過合理的工作責(zé)任劃分，優(yōu)化人員、工作安排，提高護(hù)理服務(wù)質(zhì)量。

實(shí)驗(yàn)前，為了使動物對傷害性刺激的HWLs較為平穩(wěn)，所有實(shí)驗(yàn)大鼠均需進(jìn)行5 d 的訓(xùn)練，以使HWLs 保持在3～6 s。實(shí)驗(yàn)時(shí)，測量三次給藥前的HWL，取平均值作為基礎(chǔ)HWL，伏核內(nèi)注射5，10，15，20，30，45 和60 min 后分別測量HWL，將給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的縮爪潛伏期換算成變化百分率，即：（給藥后的HWL-基礎(chǔ)HWL）/基礎(chǔ)HWL×100%。

1.2.2 神經(jīng)病理性痛動物模型的建立 采用坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎制作神經(jīng)病理性痛動物模型[15]。大鼠隨機(jī)分為坐骨神經(jīng)結(jié)扎組和假手術(shù)組，腹腔注射戊巴比妥鈉（50 mg/kg） 麻醉。坐骨神經(jīng)結(jié)扎組在左側(cè)大腿中部暴露坐骨神經(jīng)約1 cm，用4 號羊腸線結(jié)扎神經(jīng)，共結(jié)扎四圈，每圈之間間隔約1mm。神經(jīng)結(jié)扎后7～10 d 發(fā)生痛覺過敏，14～28 d 痛敏達(dá)到高峰[15]。

1.2.1 后爪縮爪潛伏期的測定方法 使用熱板智能儀（Hot plate，YLS-6B，中國） 測定大鼠對傷害性熱刺激誘發(fā)的HWL，熱板溫度保持在（52±0.2） ℃的范圍內(nèi)。使用Randall-Selitto（UGO Basile，37215，意大利） 測定大鼠對傷害性壓力刺激誘發(fā)的HWL。

3.加強(qiáng)管理創(chuàng)新、營造良好的科研氛圍。激發(fā)科技人員的積極性和創(chuàng)造性，完善科研考核獎勵辦法，完善技術(shù)創(chuàng)新機(jī)制，加大科技獎勵力度，增強(qiáng)創(chuàng)新動力。

1.2.3 伏核埋管及微量注射方法 大鼠腹腔注射戊巴比妥鈉（50 mg/kg） 麻醉后，置于大鼠腦立體定向儀上。將外徑為0.8 mm 的不銹鋼套管垂直插入伏核（B，+1.7 mm；L or R，1.6 mm；V，7.0 mm），使用牙科水泥將套管牢牢固定。

大鼠手術(shù)后恢復(fù)2 d 以上，實(shí)驗(yàn)時(shí)，將外徑為0.4 mm 的不銹鋼管作為注射管，其尖端伸出埋置的套管約1～1.5 mm，以1 μL/min 的速度均勻?qū)? μL 的藥物推入伏核中，藥物推注完畢后注射管保持在注射部位停留1 min 以上，以使藥物充分到達(dá)伏核內(nèi)。

1.2.4 蛋白質(zhì)印跡法 用4%異氟醚麻醉大鼠并斷頭取腦，快速取伏核組織。Westernblot 法檢測總ERK1/2（total-ERK1/2，t-ERK1/2，1:1000，rabbit polyclonal，Abcam，USA），磷酸化ERK1/2（phospho-ERK1/2，p-ERK1/2，1:1000，mouse monoclonal，Abcam，USA） 的表達(dá)，并且以β-actin（mouse monoclonal，1:2 000，Santa Cruz） 為內(nèi)參作為對照，用ImageJ 軟件分析條帶，表達(dá)結(jié)果重復(fù)三次以上。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)藥品 M617[galanin（1-13） -Gln（14）-bradykinin（2-9） -amid，Sigmia，美 國]；M35[galanin（1-13） -bradykinin（2-9） -amide，Sigma，美國）；SCH772984（AbMole，中國]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動物 選用SD 雄性大鼠58 只（170～200 g，由昆明醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物學(xué)部提供）。實(shí)驗(yàn)期間大鼠分籠飼養(yǎng)、自由進(jìn)食和飲水，室溫保持在22℃左右，自然光照。實(shí)驗(yàn)過程中最大限度地減少動物的痛苦，所有操作均符合昆明醫(yī)科大學(xué)倫理委員會和國際疼痛協(xié)會的規(guī)定。

假手術(shù)組同樣暴露坐骨神經(jīng)，但不做神經(jīng)結(jié)扎。兩組大鼠右側(cè)肢體均不做處理。大鼠術(shù)后恢復(fù)5 d，皮膚切口愈合，無感染后開始進(jìn)行伏核埋管。

2 結(jié)果

2.1 左側(cè)坐骨神經(jīng)結(jié)扎引起大鼠HWL 縮短

在先前的研究基礎(chǔ)上，本實(shí)驗(yàn)在坐骨神經(jīng)結(jié)扎大鼠研究伏核神經(jīng)元ERK1/2 在GalR1 激活對神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛作用中的機(jī)制，為臨床治療神經(jīng)痛的藥物靶點(diǎn)的研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.2 左側(cè)坐骨神經(jīng)結(jié)扎引起大鼠p-ERK 的表達(dá)上調(diào)

行為學(xué)測試后，快速斷頭取伏核組織，Westernblot 法檢測左側(cè)坐骨神經(jīng)結(jié)扎對p-ERK 表達(dá)的影響。和假手術(shù)組（n=3） 比較，左側(cè)坐骨神經(jīng)結(jié)扎后第28 天（n=3；P＜0.01） p-ERK1/2 的表達(dá)上調(diào)，但在結(jié)扎后第7 天（n=3；P＞0.05）和第14 天（n=3；P＞0.05）差異無顯著性。組間差異采用單因素方差分析比較。提示伏核中的ERK1/2 信號分子在神經(jīng)痛的調(diào)節(jié)中具有重要作用，見圖2。

圖1 左側(cè)坐骨神經(jīng)結(jié)扎對大鼠HWLs 的影響Fig.1 Effects of left sciatic nerve ligation on HWL in rats

圖2 坐骨神經(jīng)結(jié)扎對大鼠伏核神經(jīng)元p-ERK1/2 表達(dá)的影響Fig.2 The expression of p-ERK1/2 in the NAc after left sciatic nerve ligation in rats

2.3 神經(jīng)病理性痛大鼠伏核內(nèi)注射M617 和M35對p-ERK 表達(dá)的影響

本實(shí)驗(yàn)室先前的實(shí)驗(yàn)表明在坐骨神經(jīng)結(jié)扎大鼠伏核內(nèi)注射M617 引起大鼠雙側(cè)HWLs 延長，而M35 能拮抗M617 的作用[6]。本實(shí)驗(yàn)在坐骨神經(jīng)結(jié)扎后第28 天，大鼠伏核內(nèi)分別注射1 μL 生理鹽水、1 nmol 的M617 和1 nmol 的M35，注射15 min后斷頭取伏核組織，Westernblot 法檢查p-ERK 的表達(dá)。與生理鹽水組（n=3） 相比，伏核內(nèi)注射M617 引起p-ERK 的表達(dá)下調(diào)（n=3；P＜0.05），但伏核內(nèi)注射M35 無明顯差異（n=3；P＞0.05），如圖3 所示，組間差異采用單因素方差分析比較。提示GalR1 激活對神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛作用可能是通過抑制ERK1/2 信號分子來完成的。

圖3 神經(jīng)痛大鼠伏核內(nèi)注射M617 和M35 對p-ERK1/2表達(dá)的影響Fig.3 Effects of intra-NAc administration of M617 and M35 on the expression of p-ERK1/2 in NAc of rats with neuropathic pain

2.4 神經(jīng)病理性痛大鼠伏核內(nèi)注射ERK 抑制劑SCH772984 減弱M617 的鎮(zhèn)痛作用

為了進(jìn)一步研究ERK1/2 信號分子在GalR1 激活引起的鎮(zhèn)痛作用中的機(jī)制，本實(shí)驗(yàn)于坐骨神經(jīng)神經(jīng)結(jié)扎后第28 天，大鼠伏核內(nèi)注射1 nmol 的M617，5 min 后分別向伏核內(nèi)注射1，3，6 μg/μL的ERK 抑制劑SCH772984 或5%DMSO 作為對照組（n=7）。與DMSO 對照組相比，伏核內(nèi)注射3 μg（n=8；hot-plate test：Pleft＜0.01，Pright＞0.05；Randall Selitto test：Pleft＜0.05，Pright＞0.05） 和6 μg（n=8；hot-plate test：Pleft＜0.01，Pright＜0.01；Randall Selitto test：Pleft＜0.01，Pright＜0.01） 的SCH772984 減弱M617 引起的HWLs 的延長；但注射1 μg 的SCH772984 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（n=7；hot-plate test：Pleft＞0.05，Pright＞0.05；Randall Selitto test：Pleft＞0.05，Pright＞0.05）。如圖4 所示，差異采用雙因素方差分析方法比較。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步提示ERK 信號分子在M617 對神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛作用中具有重要作用。

3 討論

目前治療神經(jīng)痛的藥物主要包括阿片類鎮(zhèn)痛劑、N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA） 受體阻斷劑、鈉離子通道阻斷劑等。這些藥物對某些病人能產(chǎn)生短時(shí)的鎮(zhèn)痛作用，但其副作用也是十分明顯的，如鎮(zhèn)靜、惡心、腹瀉、眩暈以及阿片類鎮(zhèn)痛劑長期應(yīng)用可發(fā)生耐受、心理/生理依賴、戒斷綜合征和自身覓藥行為，因而大大限制了它們的應(yīng)用。尋找持續(xù)有效且具有臨床應(yīng)用前景的治療手段或藥物，闡明其作用機(jī)制，已成為目前亟待解決的問題。

圖4 神經(jīng)痛大鼠伏核內(nèi)注射SCH772984 對M617 引起的鎮(zhèn)痛作用的影響Fig.4 Effects of intra-NAc injection of SCH772984 on M617-induced antinociception in rats with neuropathic pain HWL:hindpaw withdrawal latency

研究表明，甘丙肽在腦內(nèi)對痛覺信息的產(chǎn)生和發(fā)展具有抑制作用[4，16]。本實(shí)驗(yàn)室前期的研究也表明，正常大鼠和炎癥痛大鼠伏核內(nèi)微量注射甘丙肽都具有鎮(zhèn)痛作用，且甘丙肽的鎮(zhèn)痛作用是通過激活其受體來完成的[3，7]。

三種GalR 都是G 蛋白耦聯(lián)受體[17]。M617 是GalR1 的特異性激動劑[18]。有研究報(bào)道在正常大鼠腦室內(nèi)[19]或中央杏仁核內(nèi)[20]注射M617 具有鎮(zhèn)痛作用。前期的研究也表明坐骨神經(jīng)結(jié)扎大鼠伏核內(nèi)注射M617 具有鎮(zhèn)痛作用[6]，這些研究結(jié)果提示腦內(nèi)GalR1 的激活具有鎮(zhèn)痛作用。本實(shí)驗(yàn)室最近的研究表明伏核神經(jīng)細(xì)胞的GalR1 激活后通過抑制PKA 信號分子對神經(jīng)痛具有鎮(zhèn)痛作用[13]，但有關(guān)PKA 被抑制后的下游信號分子ERK 在GalR1 對神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制尚不清楚。

如果今天看到一個(gè)老婆婆，坐在河邊用鐵杵磨針，無論小學(xué)生還是大學(xué)生，鄉(xiāng)下人還是城里人，可能都會認(rèn)為她智力不全或神經(jīng)錯亂。因?yàn)槊總€(gè)人都明白，把鐵杵賣給收廢品的人，然后到小商店，可以買回一大包針。而且前前后后，用不了一個(gè)小時(shí)的時(shí)間。

ERK 是MAPK 家族成員之一，參與了一系列生物學(xué)功能，在疼痛的產(chǎn)生和傳遞中也有重要作用。有研究報(bào)道傷害性刺激和神經(jīng)損傷，如傷害性熱、壓力和機(jī)械刺激、坐骨神經(jīng)結(jié)扎和足底切口等均能引起p-ERK 在前額葉皮質(zhì)以及脊髓的表達(dá)上調(diào)[8-10]。此外，前額葉皮質(zhì)微量注射MAPK 抑制劑U0126 抑制p-ERK1/2 的激活可減輕壓力刺激所致的痛覺過敏[21]，提示ERK1/2 通路的激活在痛覺的產(chǎn)生中具有重要作用，抑制ERK 通路則能減低痛敏。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，左側(cè)坐骨神經(jīng)結(jié)扎后第28 天大鼠伏核神經(jīng)元p-ERK1/2 的表達(dá)上調(diào)。而伏核內(nèi)注射M617 引起伏核神經(jīng)元p-ERK1/2 的表達(dá)下調(diào)；但是伏核內(nèi)注射M35 后P-ERK1/2 的表達(dá)無明顯變化。M35 是GalR1 和GalR2 的阻斷劑，對GalR1 的作用強(qiáng)于GalR2[22]。有研究報(bào)道GalR2 激活后通過PKC 的活化可激活MAPK/ERK 通路而促進(jìn)神經(jīng)元軸突的生長[12]。本實(shí)驗(yàn)伏核內(nèi)注射M35 阻斷GalR1 后對p-ERK 表達(dá)的影響，可能被其同時(shí)阻斷了GalR2 后引起p-ERK的表達(dá)減少而削弱。這些結(jié)果表明伏核神經(jīng)元GalR1 激活對神經(jīng)病理性痛大鼠的鎮(zhèn)痛作用可能是通過抑制PKA 后，再抑制ERK1/2 的信號通路完成的。

如今，城市高層建筑越來越多，其沉降引起的變形問題是一個(gè)值得關(guān)注的重點(diǎn)。對變形監(jiān)測資料進(jìn)行處理，建立數(shù)學(xué)模型進(jìn)行預(yù)測分析，不同的模型有各自優(yōu)缺點(diǎn)，但在眾多模型中，灰色模型在沉降預(yù)測中有著獨(dú)到之處[4]。針對傳統(tǒng)GM（1，1）模型預(yù)測精度不高的情況，本文利用殘差值進(jìn)行修正，建立了殘差GM（1，1）預(yù)測模型。通過實(shí)例分析發(fā)現(xiàn)，改進(jìn)后的殘差模型相比傳統(tǒng)GM（1，1）模型，精度上有了更大的提高，預(yù)測結(jié)果更貼近真實(shí)值。因此，建立殘差灰色模型對于判斷建筑物的沉降變形，預(yù)測其沉降趨勢有一定的意義。

為了進(jìn)一步證明PKA/ERK 信號通路在GalR1對神經(jīng)痛鎮(zhèn)痛作用中的作用，本實(shí)驗(yàn)在伏核注射M617，5 min 后注射ERK1/2 的特異性抑制劑SCH772984，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SCH772984 能減弱M617 的鎮(zhèn)痛作用，且呈劑量依賴性，進(jìn)一步提示了神經(jīng)病理性疼痛大鼠伏核神經(jīng)元ERK1/2 信號分子活性的改變參與了GalR1 的鎮(zhèn)痛作用。

總之，該研究表明坐骨神經(jīng)結(jié)扎大鼠伏核神經(jīng)元p-ERK 的表達(dá)上調(diào)；而伏核內(nèi)注射M617 激活GalR1 后引起p-ERK 的表達(dá)下調(diào)；伏核內(nèi)注射SCH772984 抑制了ERK 的活性則能削減M617 引起的鎮(zhèn)痛作用，但伏核內(nèi)注射M35 對p-ERK 的表達(dá)沒有顯著性影響。這些研究都提示在神經(jīng)痛大鼠伏核，ERK1/2 在GalR1 激活引起的鎮(zhèn)痛作用中具有重要作用，但GalR2 的激活對ERK 信號分子的影響也發(fā)揮著重要作用，有待進(jìn)一步研究。