林曉純 林坤鵬 林純旋

1 廣州市第一人民醫(yī)院體檢中心(廣州 510180)2 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科 (廣州 510095)3 廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸內(nèi)科 (佛山 528200)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)作為全球性健康問題，其病因及發(fā)病機制尚未完全明確，但多有乙型或丙型肝炎病毒感染背景，而我國作為乙型病毒性肝炎大國，其肝癌發(fā)病率高，致死率高[1]。據(jù)全球癌癥統(tǒng)計，2018年肝癌新增病例841 080例，近50%發(fā)生在我國；死亡病例781 631例，近50%發(fā)生在我國[2- 3]。

由于肝癌發(fā)病隱匿，進展快，多數(shù)患者確診時已失去最理想的治療手段—外科治療(肝切除術(shù)或肝移植術(shù))。針對無法手術(shù)切除的中晚期肝癌患者，首選肝動脈化療栓塞術(shù)治療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)[4]。TACE通過栓塞腫瘤供血相關(guān)動脈致腫瘤缺血壞死，達到抑制腫瘤生長、提高生存率等作用[5- 6]。但TACE術(shù)后出現(xiàn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、側(cè)枝循環(huán)建立，這與肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[7- 8]。目前，TACE聯(lián)用抗腫瘤血管生成藥是治療肝癌的重要手段。

貝伐單抗(bevacizumab)作為抗人血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的人源化單克隆IgG1抗體，主要通過與VEGF結(jié)合并阻斷其生物活性，抑制腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、側(cè)枝循環(huán)的建立，從而達到抑制腫瘤生長與復(fù)發(fā)。貝伐單抗被用于治療結(jié)直腸癌、卵巢癌、肺癌和腎癌等惡性腫瘤，并被證實可延長無進展生存期、總生存期[9-11]。目前，動脈灌注貝伐單抗聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的療效仍存在爭議，且缺乏可靠的系統(tǒng)評價。本研究將通過meta方法對其療效及不良反應(yīng)進行統(tǒng)計分析，為后續(xù)肝癌的綜合治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

1.1.1 數(shù)據(jù)庫檢索

截止至2019年10月28日，通過計算機對中文及英文數(shù)據(jù)庫進行檢索：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、Embase、Cochrane Library、PubMed，并對有多次研究或臨床系列的文獻，選擇最新、質(zhì)量最高的研究。

1.1.2 文獻檢索

以“題名”進行檢索：中文檢索詞：肝癌，肝細(xì)胞癌，原發(fā)性肝癌及肝腫瘤；貝伐單抗，貝伐珠單抗，阿斯瓦汀及安維汀。英文檢索詞：hepatocellular carcinoma，HCC，liver cancer，liver neoplasm，primary liver cancer及hepatocellular cancer；bevacizumab，avastin。上述中英文各自組合檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型：無論盲法或分配隱藏與否的臨床隨機對照研究。

1.2.2 研究對象：經(jīng)臨床，B超、CT、MRI等影像學(xué)聯(lián)合甲胎蛋白等檢查，或活檢病理結(jié)果確診為原發(fā)性肝癌；無法或放棄手術(shù)切除治療的中晚期肝癌患者。

1.2.3 干預(yù)措施：動脈灌注貝伐單抗+TACE組VS單獨TACE組。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

非原發(fā)性肝癌、非隨機對照、干預(yù)措施不符；非臨床試驗研究如綜述、臨床經(jīng)驗總結(jié)及體會、動物實驗、個案報道等；重復(fù)報告及不完整一致或不能獲得數(shù)據(jù)的研究。

1.4 質(zhì)量評價、數(shù)據(jù)提取

2名評價員獨立的按照設(shè)定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻進行篩選，對最終納入文獻進行Jadad[12]評分，提取相關(guān)數(shù)據(jù)，最后交叉核對。出現(xiàn)分歧時，與第三研究者商討解決。

1.5 評價指標(biāo)

療效方面：3、6個月的有效率及疾病控制率，6、12個月的生存率；安全性方面：發(fā)熱、黑便、轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心及過敏反應(yīng)的發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

文獻數(shù)據(jù)采用Rev Man 5.2 軟件進行處理分析，并根據(jù)是否存在異質(zhì)性選擇隨機或固定效應(yīng)模型。本研究采用比值比(Odds ratio, OR)及其95%CI來表示二分類變量，Cochrane 漏斗圖來評估發(fā)表偏倚。數(shù)據(jù)均雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)α取0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果

經(jīng)數(shù)據(jù)庫檢索后獲得文獻246篇，剔除重復(fù)后剩136篇，再通過標(biāo)題及摘要篩選出13篇詳讀全文，最終納入6篇[13-18]文獻，466例病例(治療組234例、對照組232例)。文獻檢索流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

2.2.1 對納入文獻中兩組間患者的例數(shù)、年齡及性別等基本臨床數(shù)據(jù)進行分析對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有良好的可比性(見表1)。

2.2.2 本研究納入6篇臨床隨機試驗，其中3篇[16-18]提及“隨機數(shù)字表法”，1篇提及盲法[14]，5篇[13-15,17-18]描述“失訪/退出”。根據(jù)Jadad量表，本研究納入6篇文獻中有3篇文獻質(zhì)量≥3分，普遍質(zhì)量較高(見表2)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 近期療效：有效率(RR)與疾病控制率(DCR)

本研究納入的文獻中分別有4篇、3篇報道了兩組間相比較的3個月、6個月的RR、DCR數(shù)據(jù)。根據(jù)P≥0.1、I2≤50%，均選用固定效應(yīng)模型。統(tǒng)計結(jié)果顯示動脈灌注貝伐單抗+TACE組的3、6個月的疾病有效率及疾病控制率均優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P3,6個月O≤0.01，P3、6個月DCR<0.000 1)，見圖2～3。

圖1 文獻檢索流程圖

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入研究的質(zhì)量評價

圖2 肝動脈灌注貝伐單抗聯(lián)合TACE與單獨TACE治療原發(fā)性肝癌相比較的RR數(shù)據(jù)

圖3 肝動脈灌注貝伐單抗聯(lián)合TACE與單獨TACE治療原發(fā)性肝癌相比較的DCR數(shù)據(jù)

2.3.2 遠(yuǎn)期療效：6、12個月生存率

本研究納入的文獻中有分別有3篇、6篇報道了兩組間相比較的6個月、12個月生存率的數(shù)據(jù)。根據(jù)P≥0.1、I2≤50%，均選用固定效應(yīng)模型。統(tǒng)計結(jié)果顯示，動脈灌注貝伐單抗+TACE組12個月的生存率高于TACE組(P12個月<0.000 01)，而6個月的生存率2組間比較的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P6個月=0.15)，見圖4。

圖4 肝動脈灌注貝伐單抗聯(lián)合TACE與單獨TACE治療原發(fā)性肝癌相比較的6、12個月的生存率數(shù)據(jù)

2.3.3 不良反應(yīng)

本研究各有4篇納入文獻報道了2組間相比較的發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高、黑便、過敏反應(yīng)的數(shù)據(jù)，2篇報道了2組間相比較的惡心的數(shù)據(jù)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果均:P≥0.1、I2≤50%，選用固定效應(yīng)模型分析。統(tǒng)計結(jié)果顯示2組間上述不良反應(yīng)發(fā)生率比較的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P發(fā)熱=0.84，P轉(zhuǎn)氨酶升高=0.90，P惡心=0.74，P黑便=0.81P過敏反應(yīng)=0.69)(見圖5)。

圖5 肝動脈灌注貝伐單抗聯(lián)合TACE與單獨TACE治療原發(fā)性肝癌相比較的不良反應(yīng)發(fā)生率的數(shù)據(jù)

2.3.4 發(fā)表偏倚評價

通過對本研究中12個月生存率的漏斗圖分析(圖形分布對稱性可)，表明納入的研究無明顯的發(fā)表偏倚(見圖6)。

圖6 肝動脈灌注貝伐單抗聯(lián)合TACE與單獨TACE治療原發(fā)性肝癌相比較12個月生存率的漏斗圖

3 討 論

肝癌為全球范圍內(nèi)僅次于結(jié)直腸癌、胃癌的第三大消化道惡性腫瘤[3]，有高發(fā)病率、高致死率、惡性程度高、外科切除率低等特點，因此，極少部分肝癌患者具備根治性手術(shù)切除機會。

TACE為無法根治性手術(shù)的中晚期肝癌的首選治療手段，其治療原理基于肝臟的雙重血液供應(yīng)優(yōu)勢：肝癌組織90%以上血供來自于肝動脈分支，而正常肝細(xì)胞70%以上血供來自于門靜脈分支[19- 20]。TACE通過注入化療藥物、栓塞劑等藥物阻斷肝癌供血動脈，使局部癌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血、缺氧，癌組織壞死，卻致使腫瘤新生血管形成、側(cè)枝循環(huán)建立等不良后果。有研究表明，相對于無TACE組，TACE組術(shù)后VEGF明顯表達，這可能與術(shù)后組織缺血缺氧而誘導(dǎo)VEGF表達上調(diào)有關(guān)[21- 22]。VEGF通過與受體結(jié)合促進血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化，增加微血管通透性、誘導(dǎo)新生血管生成，而新生血管是腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的重要病理基礎(chǔ)[23]。肝癌的典型特征有動脈血管過度生成，而血管的生成涉及多因素多步驟的相互作用，受血管生成因子的雙重調(diào)節(jié), 其中VEGF是對肝癌新生血管的形成起了關(guān)鍵作用，直接參與肝癌的生長及轉(zhuǎn)移[24- 26]。有Meta報道顯示，VEGF的高表達與肝癌療效差和無病生存期降低有關(guān)[27]。研究表明，肝癌患者TACE術(shù)后聯(lián)用抗腫瘤血管生成藥物較單獨TACE有更好的療效[28]。因此，肝癌患者有可能在TACE聯(lián)用抗血管生成藥物的聯(lián)合治療中獲益。

貝伐單抗是抑制腫瘤血管生成藥物，能有效抑制VEGF因子，減少新生血管的形成。目前，靜脈輸注貝伐單抗聯(lián)用其他抗腫瘤藥物已廣泛應(yīng)用于多種癌癥的治療[9,29- 30]，其對肝癌患者有一定的療效[31- 32]。但部分研究表明靜注貝伐單抗聯(lián)合TACE與單獨TACE比較，并不能延長肝癌患者的中位生存期[33- 34]，而動脈灌注貝伐單抗聯(lián)合TACE時則可提高肝癌的治療效果, 顯著降低VEGF水平，延長患者的生存期[18]。由此可見，動脈灌注貝伐單抗聯(lián)合TACE有可能使肝癌患者獲益。

本研究納入了國內(nèi)外有關(guān)經(jīng)肝動脈灌注貝伐單抗聯(lián)合TACE治療肝癌的隨機臨床對照試驗，文獻質(zhì)量普遍較高，具有較高的可信度。研究結(jié)果表明在有效率、疾病控制率、12個月生存率方面，貝伐單抗聯(lián)合TACE組優(yōu)于單獨TACE組；在安全性方面，兩組間的發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高、黑便、過敏反應(yīng)發(fā)生率的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，肝動脈灌注貝伐單抗聯(lián)合TACE治療肝癌的療效是值得肯定的，本研究為肝癌的治療手段提供新的循證學(xué)依據(jù)。但目前研究對象多局限于國內(nèi)，未來仍需要大樣本、多中心，雙盲法的隨機對照研究進一步論證。