韓宏特，戴尚威，董 坤，儲明明，王益鋒

(1.浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，浙江省綠色農(nóng)藥清潔生產(chǎn)技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州 310014；2.浙江新農(nóng)化工股份有限公司，浙江仙居 317300)

1 概 述

1.1 苯唑草酮的特點(diǎn)

苯唑草酮(topramezone)又稱苯吡唑草酮，是巴斯夫公司開發(fā)的一種新型高選擇性苯甲酯吡唑酮類除草劑，具有高安全性、優(yōu)良選擇性、廣譜殺草活性、時效長和兼容性強(qiáng)等特點(diǎn)，安全性高于硝磺草酮和煙嘧磺隆，是安全性最高的玉米地除草劑，也是對哺乳動物毒性最小的除草劑之一[1-8]。

苯唑草酮防治一年生禾本科雜草如馬唐、稗草、野稷、狗尾草、牛筋草、異型莎草等，闊葉雜草如莧、藜、田旋花、苘麻、蓼、龍葵、野芥、鴨跖草等，施藥后2～5 d雜草出現(xiàn)白化癥狀，一周左右陸續(xù)死亡[4]。苯唑草酮對于玉米田中常見的抗性雜草如馬唐、狗尾草、田旋花等的防治效果與其施藥量關(guān)系密切，隨著施藥量的增加其對雜草的防治效果增加。當(dāng)30%苯唑草酮懸浮劑以60.48 g/hm2施用15 d后，對馬唐、狗尾草和田旋花的除草效果分別可達(dá)94.05%、98.72%和 90.28%[6]。劉君良[7]等從常規(guī)玉米品種、甜玉米、糯玉米、青飼玉米和爆裂玉米 5大類玉米品種中挑選了10種玉米(丹玉88號、泰玉2號、五岳19號、魯糯6號、魯白糯1號、西星黑糯1號、花糯1號、甜玉米、魯爆1號、飼玉7號)為代表進(jìn)行了苯唑草酮的安全性研究，結(jié)果顯示33.6%苯唑草酮懸浮劑以50.4 g a.i./hm2施用15 d后對玉米株高的抑制率最高為3.89%(飼玉7號)，最低為-7.56%(丹玉88號)；對玉米鮮重的抑制率最高為12.35%(飼玉7號)，最低為-3.08%(甜玉米)，并且除草效果優(yōu)于對照硝磺草酮和煙嘧磺隆。

1.2 苯唑草酮的理化性質(zhì)

苯唑草酮的 IUPAC名：4-[3-(4,5-二氫異噁唑-3-基)-2-甲基-4-甲基磺?；鵠-1-甲基-5-羥基-1H-吡唑。CAS號：210631-68-8，分子式：C16H17N3O5S，分子量：363.39。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

苯唑草酮原藥(97%)外觀為白色粉末狀，密度(20 ℃)：1.13 g/cm3，熔點(diǎn)：220.9～222.2 ℃，蒸氣壓(25 ℃)：3.8×10-12mmHg；溶解度：水(20 ℃，pH 3.1)510 mg/L，有機(jī)溶劑(g/L，20 ℃)：二氯甲烷 25～29，DMF 114～133、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、正庚烷、異丙醇、甲醇、正辛醇、甲苯＜10[9]。

1.3 苯唑草酮的毒性

苯唑草酮對哺乳類動物、鳥類、魚類、微生物、昆蟲等低毒，但對藻類有一定的毒性[10]，其毒性數(shù)據(jù)見表1和表2。

2 苯唑草酮的作用機(jī)制

苯唑草酮屬于對羥苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD)抑制劑型除草劑。HPPD催化對羥苯基丙酮酸(HPPA)的氧化使其形成尿黑酸(HGA)，而尿黑酸是形成生育酚和質(zhì)體醌的芳香前體，尿黑素進(jìn)一步發(fā)生脫羧、聚戊二烯基化和烷基化合成生育酚和質(zhì)體醌。此過程被抑制，意味著擔(dān)負(fù)光合作用電子傳遞使命的生育酚和質(zhì)體醌無法合成。另外在類胡蘿卜素的合成過程中，質(zhì)體醌是八氫番茄紅素去飽和酶催化作用的必要輔助因子，因此質(zhì)體醌的減少會影響類胡蘿卜素的合成。作為光吸收體和光合系統(tǒng)的保護(hù)物，類胡蘿卜素的缺失，會導(dǎo)致植物莖組織中葉綠素和光合膜氧化降解，最終，雜草白化死亡[5,10-15]。

表1 苯唑草酮毒性數(shù)據(jù)[1,9]

3 苯唑草酮的市場及登記情況

目前，苯唑草酮在世界多個國家都有登記，在中國登記的產(chǎn)品為 33.6%苯唑草酮懸浮劑，商品名為苞衛(wèi)；在德國登記的商品名為 Clio；在加拿大登記的商品名為 Impact。從中國農(nóng)藥信息網(wǎng)提供的登記信息來看，國內(nèi)目前共有8家公司對苯唑草酮進(jìn)行了登記，但是苯唑草酮原藥的登記只有巴斯夫公司一家。隨著一段時間的發(fā)展，苯唑草酮的市場已經(jīng)打開，并日漸成熟，市場規(guī)模從 2014年的 0.95億美元增長到2017年的1.24億美元，使用量也從2014年的114.59 t增長到2017年的363.80 t，增長率為217.5%。受到全球玉米價格低迷的影響，2018年的市場規(guī)模有所下降。鑒于苯唑草酮的優(yōu)勢，其正在成為玉米地除草劑中的佼佼者，使用量正快速增長，但是原藥產(chǎn)能不足和價格過高是制約其市場規(guī)模的要素，隨著苯唑草酮在中國的專利已經(jīng)到期，國內(nèi)有多家企業(yè)已著手開發(fā)此產(chǎn)品[16]。

4 苯唑草酮的合成路線

關(guān)于苯唑草酮的合成，目前國內(nèi)外報(bào)道的方法主要有兩種，分別是 CO插羰法和羧基酰氯化成酯后重排法。

表2 苯唑草酮生態(tài)毒性數(shù)據(jù)[1,9]

4.1 CO插羰法

巴斯夫公司[17]使用 CO插羰法合成了苯唑草酮，總的反應(yīng)式見圖1。

圖1 CO插羰法

專利中涉及關(guān)鍵中間體 3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺?；?苯基]-4,5-二氫化異噁唑 VII的合成路線共有兩種，分別是以3-硝基鄰二甲苯和2,3-二甲基苯胺為起始原料。

⑴ 以3-硝基鄰二甲苯為起始原料的反應(yīng)式

圖2 關(guān)鍵中間體合成路線1

3-硝基鄰二甲苯(2-I)經(jīng)肟化合成2-甲基-6-硝基苯甲醛肟(2-II)，再原位生成氧化腈與乙烯發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)生成 3-(2-甲基-6-硝基苯)-4,5-二氫化異噁唑(2-III)，然后硝基進(jìn)一步加氫還原成氨基，再通過重氮化反應(yīng)將氨基轉(zhuǎn)換成甲硫基生成3-(2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4,5-二氫化異噁唑(2-V)。在此基礎(chǔ)上溴化得到 3-(3-溴-2-甲基-6-甲基硫代苯基)-4,5-二氫化異噁唑(2-VI)，最后通過氧化反應(yīng)得到上述關(guān)鍵中間體(VII)。

⑵ 以2,3-二甲基苯胺為起始原料的反應(yīng)式

圖3 關(guān)鍵中間體合成路線2

2,3 -二甲基苯胺(3-I)經(jīng)重氮化反應(yīng)將氨基置換為甲硫基，再經(jīng)溴化、氧化、肟化和 1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)制備了關(guān)鍵中間體 3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基]-4,5-二氫化異噁唑(VII)。

巴斯夫公司的合成路線原料易得，處理較方便且收率較高，但是也存在著一些不足之處，比如需要貴金屬鈀、等質(zhì)量的Cu粉作催化劑，需要溴水、二甲基硫醚等腐蝕性、惡臭試劑，需要 CO氣體高壓加熱條件，三廢量大等，各步驟具有較大優(yōu)化空間。

4.2 羧基酰氯化成酯后重排法

⑴ 曹達(dá)公司[18]在專利中提出以下合成路線：

圖4 曹達(dá)公司合成路線

在該合成路線中，原料 2,3-二甲基-4-(甲基磺?；?苯甲酸甲酯(4-I)難以得到，需以2,3-二甲基苯胺經(jīng)一系列復(fù)雜反應(yīng)制得，另外其中還涉及柱層析提純，總收率較低僅為5%左右，且成本較高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

⑵ 海利爾公司[19]通過碘仿反應(yīng)制備了苯唑草酮關(guān)鍵中間體，具體反應(yīng)式如圖5所示。

圖5 海利爾公司合成路線

該方法通過乙?；⒌夥路磻?yīng)生成 3-(2-甲基-6-甲磺基苯甲酸)-4,5-二氫化異噁唑(4-VI)，最后通過和1-甲基-5-羥基吡唑的縮合重排制得苯唑草酮。其中省去了溴化、CO氣體插羰反應(yīng)步驟，具有一定的工業(yè)化前景。

⑶ 中國藥科大學(xué)[8]也提供了一種縮合重排制備苯唑草酮的方法，其反應(yīng)式如圖6所示。

圖6 中國藥科大學(xué)合成路線

此方法的創(chuàng)新點(diǎn)是在關(guān)鍵中間體3-(2-甲基-6-甲硫基苯甲酸)-4,5-二氫化異噁唑(6-VII)的合成中，使用正丁基鋰進(jìn)行鹵鋰交換后再與CO2反應(yīng)制得。該合成路線收率較高，同時避免了溴水、貴金屬鈀、CO的使用，但正丁基鋰的使用使大規(guī)模生產(chǎn)存在一定風(fēng)險(xiǎn)。

⑷ 安徽久易公司[20]在上述合成路線的基礎(chǔ)之上，進(jìn)行了一些創(chuàng)新，反應(yīng)式如下：

圖7 安徽久易合成路線

可以看出該合成路線的改進(jìn)在于取消了溴化步驟，在甲硫基化之后使用正丁基鋰進(jìn)一步醛基化，然后通過氧化反應(yīng)合成了 3-(2-甲基-6-甲磺基苯甲酸)-4,5-二氫化異噁唑(4-VI)。該合成路線較中國藥科大學(xué)提供的合成路線收率有所提高，但其缺點(diǎn)也依然存在。

安徽久易公司[21]還通過格式反應(yīng)合成了關(guān)鍵中間體 3-(2-甲基-6-甲磺基苯甲酸)-4,5-二氫化異噁唑，反應(yīng)式如圖8所示。

將 3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺?；?苯基]-4,5-二氫化異噁唑(VII)制成格式試劑，再與CO2反應(yīng)合成 3-(2-甲基-6-甲磺基苯甲酸)-4,5-二氫化異噁唑(4-VI)，進(jìn)而制備苯唑草酮。

⑸ 湖南海利公司[22]也提出了一條由格式反應(yīng)制備重要中間體的合成路線，反應(yīng)式如圖9所示。

圖8 安徽久易格式反應(yīng)合成路線

圖9 海利公司合成路線

與上述合成路線不同的是，該合成路線設(shè)計(jì)了新的中間體N,5-二甲氧基-N,1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(9-I)，使其與 3-[3-溴-2-甲基-6-(甲基磺?；?苯基]-4,5-二氫化異噁唑(VII)格式試劑反應(yīng)合成了[3-(4,5-二氫-1,2-噁唑-3-基)-4-甲基磺酰基-2-甲苯基](5-甲氧基-1-甲基吡唑-4-基)甲酮(9-II)，再經(jīng)氧化、去甲基化最終合成苯唑草酮。該合成路線在新的中間體的合成過程中需要增加反應(yīng)步驟，且涉及多步保護(hù)脫保護(hù)過程，工藝過程較為繁瑣。

5 苯唑草酮的應(yīng)用

朱衛(wèi)品等[23]的研究結(jié)果表明30%苯唑草酮懸浮劑以每公頃用量300 mL以上兌水450 kg均勻噴霧除草效果為最佳，持續(xù)期較長。陳正州[24]的研究結(jié)果表明 33.6%苯唑草酮懸浮劑，以 90～270 mL/hm2進(jìn)行莖葉均勻噴霧，對于小葉齡(3～4葉期)和大葉齡(7～8葉期)的禾本科雜草旱稗、馬唐以及闊葉雜草如青葙、田旋花、馬齒莧等，均有非常好的防治效果。潘森林[25]等對苯唑草酮在甜玉米上的應(yīng)用做了相關(guān)研究，研究結(jié)果表明30%苯唑草酮懸浮劑對于玉米地中的常見雜草如馬唐、稗草、反枝莧、麻糖、馬齒莧的防治效果可達(dá)到90%以上，但不同甜玉米品種對苯唑草酮的耐藥性存在差異，個別甜玉米品種如中甜8號和正甜68對苯唑草酮較為敏感，這可能與玉米的基因型有關(guān)。通過添加助劑能夠增加苯唑草酮的除草效益。張錦偉[26]等的研究結(jié)果表明甲基化植物油(MSO)能顯著提高苯唑草酮對狗尾草和苘麻的防治效果。劉小民[27]等研究了植物油類助劑GY-Tmax、礦物油類助劑GY-T12及有機(jī)硅類助劑GY-S903可提升苯唑草酮防治禾本科雜草的能力，結(jié)果表明3類助劑均能提升苯唑草酮的除草能力，其中植物油類助劑GY-Tmax的增效最強(qiáng)，有機(jī)硅類助劑 GY-S903和礦物油類助劑 GY-T12分列二三位。周麗霞[6]等研究了 30%苯唑草酮懸浮劑和多種除草劑混用防治玉米地苗后雜草的效果，結(jié)果表明30%苯唑草酮懸浮劑25.2 g/hm2和90%莠去津懸浮劑945 g/hm2混合使用對禾本科雜草馬唐、狗尾草、牛筋草和闊葉雜草鐵莧菜、田旋花、龍葵、藜等的防治效果要高于其與4%煙嘧磺隆懸浮劑30 g/hm2混合使用的效果，同時與單獨(dú)使用苯唑草酮懸浮劑相比，降低了苯唑草酮懸浮劑的用量，同時提高了對闊葉雜草的防除效果。

6 結(jié) 語

苯唑草酮作為玉米地除草劑市場當(dāng)中的新寵，有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢，其用量低，防治效果好，安全性高，兼容性好，有著廣闊的市場前景。國內(nèi)外報(bào)道的合成方法大致分為兩類：CO插羰法和縮合重排法。部分合成路線具有很大的優(yōu)化改善空間，并且苯唑草酮國內(nèi)專利已經(jīng)到期，國內(nèi)各研究機(jī)構(gòu)應(yīng)重點(diǎn)在苯唑草酮合成關(guān)鍵步驟，有毒有害試劑的替換以及三廢的減量方面集中力量攻克，實(shí)現(xiàn)該產(chǎn)品的國產(chǎn)工業(yè)化。